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Einige Forscher glauben, dass die Amyloidkaskadenhypothese die Ursache der Alzheimer-Krankheit am besten erklärt.Während viele Fragen noch offen sind, schlägt die Amyloidkaskadenhypothese vor, dass eine übermäßige Akkumulation eines Peptids namens Amyloid-Beta das Schlüsselereignis bei der Alzheimer-Krankheit ist: Diese Akkumulation löst eine Reihe von Ereignissen aus, die zum Tod von Gehirnzellen führen und schließlich Alzheimer-Erkrankung.
Was ist Amyloid-Beta?
Amyloid-Beta, auch Beta-Amyloid genannt, wird aus einem großen Protein namens Amyloid-Vorläuferprotein (APP) gebildet. Die Forscher kennen die Funktion von APP noch nicht genau, aber es kann die Aktivität von Gehirnzellen beeinflussen.
Spezielle Enzyme (Sekretase genannt) schneiden dieses Protein an bestimmten Stellen, und eines der Produkte dieser "Spaltung" ist das Amyloid-Beta-Peptid.
Diese Amyloid-Beta-Peptide verklumpen zu sogenannten Oligomeren, und gemäß der Amyloid-Kaskaden-Hypothese sind diese Oligomere für Gehirnzellen toxisch und verursachen die sehr frühen kognitiven Probleme bei der Alzheimer-Krankheit.
Später bilden diese Oligomere die Plaques, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind, aber es sind die Oligomere - im Gegensatz zu den Plaques -, die die eigentlichen toxischen Mittel sind.
Synapsenzerstörung
In der Tat Forschung in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaft 2013 wurde festgestellt, dass Amyloid-Beta Synapsen zerstört, bevor es zu Plaques verklumpt, die zum Tod von Nervenzellen führen.
Mithilfe gentechnisch veränderter Mäuse identifizierten die Forscher ein neues Protein namens PirB bei Mäusen und LilrB2 beim Menschen, das Amyloid-Beta-Cluster anzieht und eine Kaskade biochemischer Aktivitäten auslöst, die zur Zerstörung von Synapsen führen.
Die Mäuse ohne PirB waren resistent gegen Gedächtnisstörungen und Synapsenverlust im Zusammenhang mit Alzheimer.
Actin und Cofilin
Darüber hinaus hat die Forschung ein anderes Enzym, Cofilin, identifiziert, und seine Wechselwirkung mit dem Protein Actin könnte der Schlüssel zum Verständnis des Gedächtnisverlusts bei Alzheimer sein.
Actin ist ein Bausteinprotein, das für die Aufrechterhaltung der synaptischen Struktur essentiell ist. Cofilin baut Aktin ab.
Wenn Amyloid-beta an PirB bindet, nimmt die Cofilinaktivität zu, was zur Zerstörung von Aktin und zur Verschlechterung der Synapsen führt, was zu Gedächtnisverlust führt.
Drogenziele
Die Amyloid-Beta-Hypothese war maßgeblich an der Entwicklung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung der Alzheimer-Krankheit beteiligt. Bisher hatten Pharmaunternehmen jedoch nicht viel Erfolg damit.
Solanezumab
Im Jahr 2016 stellte Eli Lilly die Studien mit dem Alzheimer-Medikament Solanezumab ein, nachdem Patienten, die es einnahmen, keine Anzeichen einer Verbesserung im Vergleich zu Patienten zeigten, die ein Placebo einnahmen.
Das Medikament, das entwickelt wurde, um die Bildung von Amyloid-Plaques im Gehirn zu reduzieren, wurde an 2.129 Patienten untersucht, bei denen aufgrund von Alzheimer eine leichte Demenz diagnostiziert wurde. Es nahm an der multinationalen EXPEDITION3-Studie teil.
Während Untersuchungen zeigen, dass Solanezumab beim Abbau von Amyloid-Beta-Plaques wirksam war, hatte das Medikament keinen Einfluss auf die kognitiven Funktionen.
Verubecestat
Im Jahr 2017 stellte Merck die Versuche mit dem Alzheimer-Medikament Verubecestat ein, einem Beta-Amyloid-Vorläuferprotein-spaltenden Enzym 1 (BACE) -Hemmer.
In einer Studie mit 1.958 Patienten mit einer klinischen Diagnose einer leichten bis mittelschweren Alzheimer-Krankheit wurde festgestellt, dass das Medikament die Beta-Amyloid-Spiegel in der Gehirn-Wirbelsäulen-Flüssigkeit senkt, jedoch das Gedächtnis oder die kognitive Funktion nicht beeinträchtigt.
Die Studie wurde wegen mangelnder Wirksamkeit und unerwünschter Ereignisse wie Hautausschlag, Stürzen und Verletzungen, Schlafstörungen, Selbstmordgedanken, Gewichtsverlust und Veränderung der Haarfarbe vorzeitig abgebrochen.
Alternative Theorien
Während mehrere Beweislinien die Amyloidkaskadenhypothese stützen, gibt es auch eine Reihe von Herausforderungen. Zum einen tritt das Amyloid-Beta, das sich in Plaques ansammelt, sowohl beim normalen Altern als auch bei der Alzheimer-Krankheit auf.
Zum anderen bilden Ablagerungen eines anderen Proteins namens Tau Verwicklungen, die besser mit kognitiven Problemen bei der Alzheimer-Krankheit korrelieren als Plaques.
Schließlich gibt es andere alternative Theorien, wie die mitochondriale Kaskadenhypothese, die als Erklärungen für die Ursachen der Alzheimer-Krankheit vorgeschlagen wurden.