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Die RNA-Interferenz (RNAi) -Therapie ist eine Art von Biotechnologie, die auf Gene abzielt und diese verändert. Es wird untersucht, um eine Reihe verschiedener Erkrankungen, einschließlich Krebs, zu behandeln. Im August 2018 genehmigte die FDA das erste RNAi-Therapiemedikament namens Onpattro zur Anwendung bei Patienten mit einer seltenen Krankheit namens erbliche Transthyretin-vermittelte Amyloidose (hATTR-Amyloidose). hATTR ist durch einen abnormalen Proteinaufbau in Organen und Geweben gekennzeichnet, der schließlich zu einem Gefühlsverlust in den Extremitäten führen kann.Hintergrund
Die RNAi-Therapie entsteht durch die Nutzung eines Prozesses, der auf genetischer Ebene auf natürliche Weise in den Körperzellen abläuft. Es gibt zwei Hauptkomponenten von Genen: Desoxyribonukleinsäure (DNA) und Ribonukleinsäure (RNA). Die meisten Menschen haben von DNA gehört und würden ihr klassisches doppelsträngiges oder doppelhelixiges Erscheinungsbild erkennen, sind jedoch möglicherweise nicht mit typischer einzelsträngiger RNA vertraut.
Während die Bedeutung von DNA seit vielen Jahrzehnten bekannt ist, haben wir erst in den letzten Jahren begonnen, die Rolle von RNA besser zu verstehen.
DNA und RNA arbeiten zusammen, um zu bestimmen, wie die Gene einer Person funktionieren. Gene sind für alles verantwortlich, von der Bestimmung der Augenfarbe einer Person bis hin zu ihrem Lebenszeitrisiko für bestimmte Krankheiten. In einigen Fällen sind Gene pathogen, was bedeutet, dass sie dazu führen können, dass Menschen mit einer Krankheit geboren werden oder später im Leben eine entwickeln. Die genetische Information befindet sich in der DNA.
RNA ist nicht nur ein "Bote" für genetische Informationen in DNA, sondern kann auch steuern, wie - oder sogar ob - bestimmte Informationen gesendet werden. Kleinere RNA, Mikro-RNA oder miRNA genannt, hat viel Kontrolle über das, was in den Zellen passiert. Eine andere Art von RNA, Messenger-RNA oder mRNA genannt, kann ein Signal für ein bestimmtes Gen ausschalten. Dies wird als "Stummschalten" der Expression dieses Gens bezeichnet.
Neben Messenger-RNA haben Forscher auch andere Arten von RNA gefunden. Einige Typen können die Anweisungen zum Erstellen bestimmter Proteine aktivieren oder "hochfahren" oder ändern, wie und wann die Anweisungen gesendet werden.
Wenn ein Gen durch RNA zum Schweigen gebracht oder ausgeschaltet wird, spricht man von Interferenz. Forscher, die eine Biotechnologie entwickeln, die den natürlich vorkommenden zellulären Prozess nutzt, nannten ihn RNA-Interferenz- oder RNAi-Therapie.
Die RNAi-Therapie ist noch eine relativ neue Biotechnologie. Weniger als ein Jahrzehnt nach der Veröffentlichung eines Papiers über die Verwendung der Methode bei Würmern gewann das Wissenschaftlerteam, dem die Entwicklung der Technologie zugeschrieben wurde, 2006 den Nobelpreis für Medizin.
In den Jahren seitdem haben Forscher auf der ganzen Welt das Potenzial für die Verwendung von RNAi beim Menschen untersucht. Ziel ist es, Therapien zu entwickeln, mit denen bestimmte Gene gezielt behandelt werden können, die gesundheitliche Probleme verursachen oder dazu beitragen. Während es bereits Gentherapien gibt, die auf diese Weise eingesetzt werden können, eröffnet die Nutzung der Rolle der RNA das Potenzial für eine spezifischere Behandlung.
Wie es funktioniert
Während DNA bekanntermaßen doppelsträngig ist, ist RNA fast immer einzelsträngig. Wenn RNA zwei Stränge hat, ist es fast immer ein Virus. Wenn der Körper ein Virus entdeckt, versucht das Immunsystem, es zu zerstören.
Die Forscher untersuchen, was passiert, wenn eine andere Art von RNA, die als Small-Interfering-RNA (siRNA) bekannt ist, in Zellen eingefügt wird. Theoretisch würde die Methode einen direkten und effektiven Weg zur Kontrolle von Genen bieten. In der Praxis hat es sich als komplizierter erwiesen. Eines der Hauptprobleme, auf das Forscher gestoßen sind, besteht darin, veränderte, zweisträngige RNA in die Zellen zu bringen. Der Körper hält doppelsträngige RNA für ein Virus und startet daher einen Angriff.
Die Immunantwort verhindert nicht nur, dass die RNA ihre Aufgabe erfüllt, sondern kann auch unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.
Mögliche Vorteile
Forscher entdecken immer noch mögliche Anwendungen für die RNAi-Therapie. Die meisten Anwendungen konzentrieren sich auf die Behandlung von Krankheiten, insbesondere von seltenen oder schwer zu behandelnden Krankheiten wie Krebs.
Wissenschaftler können die Technik auch verwenden, um mehr über die Funktionsweise von Zellen zu erfahren und ein tieferes Verständnis der Humangenetik zu entwickeln. Forscher können sogar RNAi-Spleißtechniken verwenden, um Pflanzen zu untersuchen und mit technischen Pflanzen für Lebensmittel zu experimentieren. Ein weiterer Bereich, auf den Wissenschaftler besonders hoffen, ist die Impfstoffentwicklung, da die RNAi-Therapie die Möglichkeit bietet, mit bestimmten Krankheitserregern wie einem bestimmten Virusstamm zu arbeiten.
Nachteile
Die RNAi-Therapie ist für eine Reihe von Anwendungen vielversprechend, birgt jedoch auch erhebliche Herausforderungen. Während zum Beispiel die Therapie gezielt darauf ausgerichtet sein kann, nur bestimmte Gene zu beeinflussen, könnte eine toxische Immunantwort resultieren, wenn die Behandlung "die Marke verfehlt".
Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass die RNAi-Therapie gut zum Ausschalten von Genen geeignet ist, die Probleme verursachen. Dies ist jedoch nicht der einzige Grund, warum jemand eine genetische Erkrankung haben könnte. In einigen Fällen besteht das Problem darin, dass ein Gen nicht ausgeschaltet wird, wenn es unteraktiv sein sollte oder ist. RNA selbst kann Gene ein- und ausschalten. Sobald diese Fähigkeit von den Forschern genutzt wird, werden sich die Möglichkeiten für die RNAi-Therapie erweitern.
Onpattro
Im Jahr 2018 genehmigte die FDA ein Medikament namens Patisiran, das unter dem Markennamen Onpattro verkauft werden soll. Onpattro verwendet die Small Interfering Ribonucleic Acid Therapy (siRNA) und ist das erste Medikament der neuen Klasse, das von der FDA zugelassen wurde. Es ist auch die erste zugelassene Behandlung für Patienten mit einer seltenen genetischen Erkrankung, die als erbliche Transthyretin-vermittelte Amyloidose (hATTR) bezeichnet wird.
Es wird angenommen, dass weltweit etwa 50.000 Menschen an HATTR leiden. Die Erkrankung betrifft mehrere Körperteile, einschließlich des Magen-Darm-Systems, des Herz-Kreislauf-Systems und des Nervensystems. Aufgrund einer genetischen Mutation funktioniert ein von der Leber produziertes Protein namens Transthyretin (TTR) nicht richtig. Bei Menschen mit hATTR treten Symptome auf, die auf die Ansammlung dieses Proteins in verschiedenen Körperteilen zurückzuführen sind.
Wenn andere Körpersysteme von der Bildung von TTR betroffen sind, treten bei Menschen mit hATTR eine Reihe von Symptomen auf, darunter Magen-Darm-Probleme wie Durchfall, Verstopfung und Übelkeit oder neurologische Symptome, die einem Schlaganfall oder einer Demenz ähneln können. Herzsymptome wie Herzklopfen und Vorhofflimmern können ebenfalls auftreten.
Eine kleine Anzahl erwachsener Patienten mit hATTR kann Onpattro speziell zur Behandlung der Nervenkrankheit (Polyneuropathie) verwenden, die aufgrund eines TTR-Aufbaus im Nervensystem auftritt.
Die Symptome einer Polyneuropathie sind typischerweise in Armen und Beinen zu spüren.
Onpattro wird in den Körper infundiert und gelangt direkt in die Leber, wo es die Produktion der schädlichen Proteine abschaltet. Durch Verlangsamung oder Stopp des Proteinaufbaus in den peripheren Nerven sollen die daraus resultierenden Symptome (wie Kribbeln oder Schwäche) reduziert werden.
Während des Testens des Arzneimittels stellten Patienten, denen Onpattro verabreicht wurde, eine Verbesserung ihrer Symptome im Vergleich zu Patienten fest, denen ein Placebo (keine Medikamente) verabreicht wurde. Einige Patienten berichteten über Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Infusionstherapie, einschließlich Hitzewallungen, Übelkeit und Kopfschmerzen.
Ab Anfang 2019 entwickelt Alnylam, der Hersteller von Onpattro, zusätzliche Medikamente unter Verwendung der RNAi-Therapie, von denen sie hoffen, dass sie auch die FDA-Zulassung erhalten.