Inhalt
- Wie funktionieren die PCSK9-Inhibitoren?
- Die PCSK9-Inhibitoren
- Klinische Studien mit PCSK9-Inhibitoren
- Nebenwirkungen mit PCSK9-Inhibitoren
- PCSK9-Inhibitoren in der Perspektive
Seit dieser Zeit (wie es häufig bei neuen, stark angepriesenen Medikamenten der Fall ist) wurde diese anfängliche Begeisterung durch Erfahrung gemildert, und Kliniker haben realistischere Erwartungen an die PCSK9-Inhibitoren entwickelt.
Zwei große klinische Studien haben nun sowohl für Repatha (Evolocumab) als auch für Praluent (Alirocumab) endgültige Vorteile bei der Reduzierung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt. Als Reaktion auf Preisbedenken haben die Arzneimittelhersteller auch die Preise für diese Arzneimittel gesenkt und die Rabattprogramme erweitert, um sie erschwinglicher zu machen.
Wie funktionieren die PCSK9-Inhibitoren?
Die PCSK9-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, die an ein cholesterinregulierendes Enzym namens Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin 9 "(PCSK9) binden und dieses hemmen. Durch die Störung des PCSK9-Enzyms kann diese Klasse von Arzneimitteln den zirkulierenden LDL-Cholesterinspiegel stark senken Dies:
Die Oberfläche von Leberzellen enthält LDL-Rezeptoren, die zirkulierende LDL-Partikel (die LDL-Cholesterin enthalten) binden und aus dem Blut entfernen. Sowohl die LDL-Partikel als auch die LDL-Rezeptoren werden dann in die Leberzellen bewegt, wo die LDL-Partikel auseinandergebrochen werden. Die LDL-Rezeptoren kehren dann zur Oberfläche der Leberzellen zurück, wo sie mehr LDL-Partikel „einfangen“ können.
PCSK9 ist ein regulatorisches Protein, das auch an LDL-Rezeptoren in Leberzellen bindet. Durch PCSK9 gebundene LDL-Rezeptoren werden nicht zur Zelloberfläche zurückgeführt, sondern innerhalb der Zelle abgebaut.
Daher begrenzt PCSK9 die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Durch die Hemmung von PCSK9 verbessern diese neuen Medikamente effektiv die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin aus dem Kreislauf zu entfernen und den LDL-Blutspiegel zu senken.
Wenn der hochdosierten Statintherapie ein PCSK9-Inhibitor zugesetzt wird, werden die LDL-Cholesterinspiegel routinemäßig unter 50 mg / dl und häufig auf 25 mg / dl oder weniger gesenkt.
Die PCSK9-Inhibitoren
Als das regulatorische PCSK9-Protein Anfang der 2000er Jahre entdeckt wurde, erkannten die Wissenschaftler sofort, dass die Hemmung dieses Proteins zu einer wesentlichen Verringerung des LDL-Cholesterinspiegels führen sollte. Die Pharmaunternehmen starteten sofort einen Wettlauf um die Entwicklung von PCSK9-Inhibitoren.
Es ist beeindruckend, dass diese gezielte Anstrengung so schnell zur Entwicklung und Zulassung wirksamer PCSK9-Inhibitoren führte. Beide verfügbaren Medikamente - Repatha, entwickelt von Amgen, und Praluent, entwickelt von Sanofi und Regeneron - sind monoklonale Antikörper. Der Vorteil eines monoklonalen Antikörpers besteht darin, dass er nur auf das Zielprotein (in diesem Fall PCSK9) und theoretisch zumindest nirgendwo anders wirkt.
Beide verfügbaren Medikamente müssen durch subkutane Injektion (wie Insulintherapie) verabreicht werden und werden ein- oder zweimal pro Monat verabreicht.
Klinische Studien mit PCSK9-Inhibitoren
Frühe klinische Studien wurden mit Evolucumab (OSLER-Studien) und Alirocumab (ODYSSEY-Studien) durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit dieser neuen Arzneimittel zu bewerten.
In diesen Studien erhielten über 4.500 Patienten, deren Cholesterinspiegel sich als schwierig zu behandeln erwiesen hatte, das eine oder andere dieser Medikamente. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einen PCSK9-Inhibitor zusammen mit einem Statin-Medikament oder ein Statin-Medikament allein. Beachten Sie, dassKeine Patienten wurden nur mit dem PCSK9-Inhibitor behandelt. Alle Studienteilnehmer erhielten Statine.
Die Ergebnisse in all diesen Studien waren ähnlich. LDL-Cholesterin war bei Patienten, die einen PCSK9-Inhibitor erhielten, im Vergleich zu Kontrollgruppen, die nur mit einem Statin behandelt wurden, um etwa 60% reduziert. Diese frühen Studien waren nicht speziell darauf ausgelegt, Verbesserungen der kardiovaskulären Ergebnisse zu messen, aber die beobachteten Ergebnisse bei Personen, die randomisiert einen PCSK9-Inhibitor erhielten, sahen vielversprechend aus.
Ende 2016 zeigte die GLAGOV-Studie, dass bei 968 Personen mit koronarer Herzkrankheit (KHK), die randomisiert entweder mit Evolocumab plus einem Statin oder einem Statin allein behandelt wurden, diejenigen, die Evolocumab erhielten, (im Durchschnitt) eine Volumenreduktion von 1% verzeichneten ihrer atherosklerotischen Plaques - ein recht günstiges Ergebnis.
Die erste große Studie zur Bewertung der klinischen Ergebnisse eines PCSK9-Inhibitors, die FOURIER-Studie, wurde Anfang 2017 veröffentlicht. Diese große Studie umfasste über 27.000 Menschen mit CAD und randomisierte sie erneut, um Evolocumab plus ein Statin im Vergleich zu einem Statin allein zu erhalten. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten waren die klinischen Ergebnisse in der Evolocumab-Gruppe statistisch gesehen signifikant verbessert, wenn auch nur in bescheidenem Maße. Insbesondere wurde das Risiko eines Herzinfarkts um 1,5%, das Risiko einer invasiven medizinischen Therapie ebenfalls um 1,5% und das Schlaganfallrisiko um 0,4% reduziert. Die Inzidenz des Todes war nicht signifikant reduziert. Während es wahrscheinlich ist, dass sich das Ausmaß des klinischen Nutzens mit längeren Nachbeobachtungszeiten verbessern wird, wird die Dokumentation mit Sicherheit noch einige Jahre dauern.
Im November 2018 wurden die Ergebnisse von ODYSSEY-OUTCOMES-Studien für Alirocumab veröffentlicht: Die Forscher stellten schließlich fest, dass das Risiko für wiederkehrende kardiovaskuläre Ereignisse bei denjenigen, die Alirocumab erhielten, geringer war als bei denen, die Placebo erhielten.
Nebenwirkungen mit PCSK9-Inhibitoren
In klinischen Studien mit PCSK9-Inhibitoren hatte eine Mehrheit der Patienten zumindest einige Nebenwirkungen - hauptsächlich Hautreaktionen an der Injektionsstelle, aber zu den Nebenwirkungen gehörten auch Muskelschmerzen (ähnlich den Muskelnebenwirkungen von Statinen) und neurokognitive Probleme (insbesondere Amnesie) und Gedächtnisstörungen). In den ersten Studien wurde diese letztere Nebenwirkung bei etwa 1 Prozent der Patienten beobachtet, die randomisiert auf einen PCSK9-Inhibitor eingestellt waren.
Die Häufigkeit kognitiver Probleme ist zwar gering, hat jedoch einige Warnhinweise ausgelöst. In einer Teilstudie der FOURIER-Studie gab es keine signifikanten Unterschiede in der kognitiven Funktion zwischen Personen, die Evolocumab plus Statin erhielten, im Vergleich zu Personen, die nur ein Statin erhielten. Es bleibt jedoch die Frage, ob eine Erhöhung des Cholesterinspiegels über einen längeren Zeitraum auf ein sehr niedriges Niveau das Risiko eines kognitiven Rückgangs erhöhen kann, unabhängig davon, welche Medikamente dazu verwendet werden. Auch hier sind längerfristige Folgemaßnahmen erforderlich, um diese wichtige Frage besser in den Griff zu bekommen.
PCSK9-Inhibitoren in der Perspektive
Die PCSK9-Inhibitoren könnten sich tatsächlich als großer Durchbruch bei der Behandlung von Cholesterin und bei der Verringerung des kardiovaskulären Risikos herausstellen. Trotz aller Begeisterung vieler Kardiologen sollten wir die Dinge vorerst in der richtigen Perspektive halten.
ZuerstWährend die kardiovaskulären Ergebnisse mit diesen neuen Arzneimitteln (in relativ kurzfristigen Studien) signifikant verbessert zu sein scheinen, ist das Ausmaß der Verbesserung bisher nicht sehr groß. Eine längerfristige Nachsorge wird notwendig sein, um wirklich zu sehen, welchen Nutzen diese Medikamente haben - und insbesondere, ob sie letztendlich einen langfristigen Nutzen für die Sterblichkeit bringen werden.
ZweiteWie alle modernen „Designerdrogen“ (Medikamente, die auf ein bestimmtes molekulares Ziel zugeschnitten sind) sind die PCSK9-Inhibitoren immer noch teuer. Ihre Verwendung wird zumindest in den ersten Jahren mit ziemlicher Sicherheit auf Personen beschränkt sein, die einem sehr hohen Risiko ausgesetzt sind und deren Risiko mit Statinen nicht wesentlich verringert werden kann, wie z. B. Personen mit familiärer Hypercholesterinämie.
DritteWährend über diese Medikamente als Ersatz für die Statintherapie gesprochen wird, sollten wir sorgfältig beachten, dass sie in den bisherigen klinischen Studien verwendet wurdenzusätzlich zu Statine und nicht anstelle von Statinen. Wir haben also tatsächlich keine klinischen Daten, die uns sagen könnten, ob sie sich als lebensfähige Statinersatzstoffe herausstellen könnten.
VierteWährend das Sicherheitsprofil der PCSK9-Medikamente bislang vielversprechend erscheint, bleiben offene Fragen offen. insbesondere, ob es sich als zumindest teilweise kontraproduktiv herausstellen kann, ob das Cholesterin über einen langen Zeitraum auf einen extrem niedrigen Wert gebracht wird, insbesondere im Hinblick auf die kognitive Funktion.
Ein Wort von Verywell
Die PCSK9-Inhibitoren sind eine neue Klasse von cholesterinsenkenden Arzneimitteln, die zumindest in Kombination mit einem Statin-Arzneimittel sehr wirksam bei der Senkung des Cholesterins sind. Sie haben sich bei Menschen mit schwer zu behandelndem Cholesterin als sehr hilfreich erwiesen, und mit den neuesten klinischen Studien besteht keine Unsicherheit mehr darüber, wie gut und wie stark sie die klinischen Ergebnisse verbessern.