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Hyperprogression (oder Hyperprogression) ist ein Begriff, der verwendet wird, um das beschleunigte (schnellere als erwartete) Wachstum oder Fortschreiten eines Krebses nach Beginn der Behandlung zu beschreiben. Während dies in der Vergangenheit bei anderen Therapien selten beobachtet wurde, ist die Hyperprogression durch die Zugabe von Immuntherapeutika zur Behandlung einiger fortgeschrittener Krebsarten häufiger geworden.Medikamente wie Opdivo (Nivolumab) und Keytruda (Pembrolizumab) können manchmal zu einer dauerhaften Reaktion (Langzeitkontrolle) auch sehr fortgeschrittener Krebsarten führen, können aber je nach Typ auch bei geschätzten 3% bis 29% der Menschen zu einer Hyperprogression führen von Krebs-Progression, die mit einem geringeren Überleben verbunden sein kann.
Wir werden untersuchen, was wir derzeit über Hyperprogression wissen, wie sie sich von Pseudoprogression unterscheidet und wer möglicherweise einem höheren Risiko ausgesetzt ist, dieses schnelle Fortschreiten von Krebs bei Immuntherapeutika zu entwickeln.
Grundlagen
Immuntherapeutika haben bei vielen Menschen die Krebsbehandlung entscheidend verändert. Einige Menschen sprechen außerordentlich gut auf diese Medikamente an ("Superresponder") und erreichen eine dauerhafte Reaktion (dauerhafte Wirkung der Behandlung) mit teilweiser oder vollständiger Remission von Tumoren, die sonst schnell tödlich verlaufen würden.
Gleichzeitig kann jedoch bei einer kleinen Anzahl von Menschen ein paradoxer Effekt (Hyperprogression ihres Krebses) auftreten, der zu einer niedrigeren als sonst erwarteten Überlebensrate führt. Hyperprogression wurde erstmals 2016 als "Krankheitsschub" bei Opdivo (Nivolumab) gemeldet.
Definition
Derzeit gibt es keine allgemein akzeptierte Definition von Hyperprogression. Aus diesem Grund ist es auch schwierig, die genaue Inzidenz des Phänomens zu bestimmen, da dies mit der verwendeten Definition variieren kann. Definitionen, die in Studien verwendet wurden, umfassen:
- Zeit bis zum Versagen der Behandlung (TTF) von weniger als 2 Monaten
- Eine Zunahme der Tumorlast um mehr als 50% (eine Zunahme des Wachstums und / oder eine Zunahme der Metastasen) im Vergleich zu Scans, die vor Beginn der Immuntherapie durchgeführt wurden
- Eine Veränderung der Tumorwachstumsrate von mehr als 50%
Eine Änderung der Wachstumsrate eines Tumors ist möglicherweise am genauesten (Kinetik des Tumorwachstums), erfordert jedoch die Betrachtung der Wachstumsrate vor Beginn der Immuntherapie und den Vergleich mit der Wachstumsrate (Progressionstempo) nach Beginn der Behandlung. Wenn andere Behandlungen vor der Immuntherapie verwendet werden (wenn die Immuntherapie als Zweitlinienbehandlung oder später verwendet wird), können Scans verfügbar sein, um diese Berechnungen durchzuführen, aber wenn Immuntherapeutika in der ersten Linie verwendet werden, ist ein Vergleich möglicherweise nicht möglich.
Eine Hyperprogression kann auch aufgrund von Symptomen vermutet werden, wenn nach Beginn der Immuntherapie ein scheinbar drastisches und schnelles Fortschreiten eines Krebses beobachtet wird.
Hyperprogression vs. Pseudoprogression
Wenn nach Beginn der Immuntherapie ein Anstieg des Tumorwachstums zu beobachten ist, ist es wichtig, dies von einem anderen Phänomen zu unterscheiden, das manchmal bei diesen Arzneimitteln auftritt: Pseudoprogression. Pseudoprogression ist definiert als eine anfängliche Zunahme der scheinbaren Größe eines Tumors (oder der Anzahl von Metastasen) nach Beginn der Immuntherapie, bevor eine Abnahme der Größe beobachtet wird. Pseudoprogression wurde je nach Studie und Tumortyp bei 0,6% bis 5,8% der Menschen berichtet.
Krebs und Behandlungen, bei denen Hyperprogression festgestellt wurde
Hyperprogression tritt am häufigsten bei Personen auf, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden. Dies schließt Arzneimittel ein, die auf Inhibitoren von PD-1 (programmierter Zelltod), PD-L1 (programmierter Zelltodligand) und CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4) abzielen. Beispiele für Arzneimittel in dieser Kategorie sind:
- Opdivo (Nivolumab): PD-1
- Keytruda (Pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (Cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (Atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (Durvalumab): PD-L1
- Bavencio (Avelumab): PD-L1
- Yervoy (Ipilimumab): CTLA-4
Zu den Krebsarten, bei denen eine Hyperprogression dieser Medikamente festgestellt wurde, gehören:
- Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
- Melanom
- Darmkrebs
- Blasenkrebs
- Kopf- und Halskrebs (Plattenepithelkarzinome)
- Eierstockkrebs
- Lymphome
Inzidenz und Auswirkung von Hyperprogression
Diese Inzidenz von Hyperprogression auf Checkpoint-Inhibitoren variiert sowohl nach Krebsart als auch nach Messung (welche Definition verwendet wird). Insgesamt lagen die Schätzungen der Häufigkeit zwischen 2,5% und 29,4%.
Eine Studie aus dem Jahr 2018, veröffentlicht in JAMA untersuchten die Inzidenz von Hyperprogression bei Menschen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. In dieser Studie wurde festgestellt, dass 13,8% der mit Immuntherapie behandelten Personen eine Hyperprogression zeigten, gegenüber 5,1%, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden. Pseudoprogression wurde in 4,6% beobachtet. In Bezug auf die Auswirkungen der Hyperprogression war das Phänomen mit einem schlechteren Überleben verbunden; Die Lebenserwartung betrug nur 3,8 Monate bei Patienten mit Hyperprogression im Vergleich zu 6,2 Monaten bei Patienten ohne Hyperprogression.
Weitere Informationen zur Inzidenz von Hyperprogression bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wurden auf der Weltkonferenz über Lungenkrebs 2019 in Barcelona vorgestellt. In der Studie untersuchten die Forscher Personen, die zwischen 2013 und 2019 in einem italienischen medizinischen Zentrum mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden. Sie teilten diejenigen Personen, die mindestens eine Immuntherapie erhalten hatten, in eine von vier Kategorien ein:
- Antwortende (22,2%)
- Stabile Krankheit als beste Reaktion (26,8%)
- Progression als beste Antwort (30,4%)
- Hyperprogession (20,6%)
Sie suchten dann nach Merkmalen, die vorhersagen könnten, welche Menschen eine Hyperprogression erfahren würden. Die Ergebnisse waren größtenteils inkonsistent (sie konnten keine Vorhersagen auf der Grundlage des Ausmaßes und der Orte der Krankheit usw. treffen), aber es schien, dass Personen mit einem schlechteren Leistungsstatus (einem ECOG-PS-Wert von mehr als 1) eher dazu neigten Hyperprogression erleben.
Mechanismus der Hyperprogression
Es wurden verschiedene Theorien vorgeschlagen, um das Phänomen der Hyperprogression zu erklären, aber zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist es nicht gut verstanden. Einige Forscher haben postuliert, dass der Reaktion ein Immunmechanismus zugrunde liegen könnte, wobei Checkpoint-Inhibitoren paradoxerweise eher eine Immunsuppression als eine Immunantwort auslösen.
Es wurde vermutet, dass der Fc-Rezeptor (ein Protein auf der Oberfläche von Immunzellen, Makrophagen genannt, das Antikörper bindet) eine Rolle spielen könnte. Bei Tumorproben von Menschen mit Hyperprogression wurde eine größere Anzahl von Tumor-assoziierten Makrophagen festgestellt (Makrophagen sind Zellen, die Teil des Immunsystems sind und in der Umgebung von Tumoren oder in der "Tumormikroumgebung" vorhanden sind). Die Theorie ist, dass Checkpoint-Inhibitoren auf Makrophagen an diesen Fc-Rezeptor binden können, was dazu führt, dass sie sich so verhalten, dass das Wachstum eines Tumors gefördert wird.
Der genaue Mechanismus ist jedoch noch nicht bekannt, und es werden derzeit Forschungsarbeiten durchgeführt, die es Forschern hoffentlich ermöglichen werden, Wege zu untersuchen, um vorherzusagen, wann eine Hyperprogression auftreten kann, und Wege zu finden, um das Phänomen zu verhindern.
Risikofaktoren
Leider gibt es derzeit keine einfachen Tests (Biomarker), um vorherzusagen, bei welchen Patienten eine Hyperprogression auftreten kann, obwohl einige potenzielle Risikofaktoren festgestellt wurden. Einige Studien haben gezeigt, dass Hyperprogression bei Menschen mit einer höheren Tumorlast (größere Tumoren oder eine größere Anzahl von Metastasen) häufiger auftritt, andere jedoch nicht. Einige haben festgestellt, dass es bei Menschen mit schlechtem Leistungsstatus häufiger vorkommt, andere jedoch nicht. Bei Kopf- und Halskrebs scheint dies bei älteren Menschen häufiger der Fall zu sein (dies wird jedoch in anderen Studien nicht beobachtet) sowie bei Menschen, die in Bereichen, die zuvor mit Strahlung behandelt wurden, erneut auftreten.
Tests, um vorherzusagen, wer eher auf Checkpoint-Inhibitoren (wie PD-L1-Spiegel) reagiert, scheinen (derzeit) keinen Zusammenhang mit Hyperprogression zu haben.
Spezifische genetische Veränderungen in Tumorzellen
Menschen mit Tumoren, die spezifische genetische Veränderungen (Veränderungen wie Mutationen und Umlagerungen) aufweisen, scheinen ein höheres Risiko für Hyperprogression zu haben.
Bei Menschen mit Tumoren, die EGFR-Mutationen tragen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Hyperprogression höher, wobei die Inzidenz in einer Studie 20% beträgt. Das Risiko war bei Personen mit MDM2-Amplifikationen (50%) und MDM4-Amplifikationen (67%) signifikant höher. Tumoren mit DNMT3A-Veränderungen scheinen ebenfalls das Risiko zu erhöhen.
Das Testen auf genomische Veränderungen wie EGFR-Inhibitoren wird derzeit für alle Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, insbesondere Lungenadenokarzinom, empfohlen, wird jedoch nicht routinemäßig für alle Patienten mit Tumoren durchgeführt, die mit Immuntherapie behandelt werden, und daher gibt es viel zu lernen . Eine weiter verbreitete Verwendung von Tests wie der Sequenzierung der nächsten Generation (Tests, die nach einer großen Anzahl möglicher genetischer Veränderungen bei Tumoren suchen) kann dazu beitragen, diese und andere genetische Risikofaktoren in Zukunft zu definieren.
Diagnose
Die Diagnose einer Hyperprogression kann schwierig sein. Da Checkpoint-Inhibitoren manchmal zu einer dauerhaften Reaktion führen können, ist es wichtig, nicht zur Diagnose zu springen und die Behandlung zu schnell abzubrechen. Da Hyperprogression mit einem geringeren Überleben verbunden ist, ist es gleichzeitig wichtig, sie so schnell wie möglich zu fangen. Eine Hyperprogression kann entweder vermutet werden, wenn ein Tumor in bildgebenden Untersuchungen zuzunehmen scheint oder wenn bei einer Person eine signifikante Verschlechterung der Symptome auftritt.
Wann tritt es auf?
Hyperprogression kann schnell auftreten und wurde bereits zwei Tage nach Gabe einer Immuntherapie dokumentiert. In einem Fallbericht aus dem Jahr 2019 wurde ein Patient mit Lungenkrebs festgestellt, dessen Lungentumor zwei Tage nach Erhalt von Keytruda von 40 auf 57 Millimeter zugenommen hatte.
Biopsieergebnisse
Eine Biopsie eines Tumors, der hyperprogressiv zu sein scheint, kann helfen, Pseudoprogression von Hyperprogression zu unterscheiden, ist jedoch invasiv. Daher wird bei der Diagnose am häufigsten eine klinische Beurteilung verwendet.
Die Möglichkeit, flüssige Biopsieproben zu verwenden (Blutuntersuchungen zur Suche nach zellfreier zirkulierender Tumor-DNA), wurde angesprochen, obwohl dies noch nicht gut verstanden ist. Obwohl vorhergesagt wurde, dass die zellfreie DNA bei Pseudoprogression abnehmen und bei Hyperprogression zunehmen sollte, sind klinische Studien erforderlich, um diese Frage zu beantworten.
Symptome vs. Bildgebungsstudien
Eine Bewertung des allgemeinen Gesundheitszustands und der Symptome einer Person ist entscheidend für die Diagnose einer Hyperprogression.
Wenn bei bildgebenden Tests eine Zunahme der Tumorgröße (und / oder eine Zunahme der Metastasen) festgestellt wird, muss dies mit den klinischen Symptomen korreliert werden. Wenn sich die Symptome verschlechtern (z. B. erhöhte Schmerzen, Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands usw.), muss das Immuntherapeutikum möglicherweise sofort abgesetzt werden. Wenn die Menschen jedoch stabil zu sein scheinen oder sich in Bezug auf die Symptome verbessern, kann die Immuntherapie häufig mit häufigen Besuchen zur Überwachung der Symptome und Scans vorsichtig fortgesetzt werden.
Wenn sich die Symptome verschlechtern, müssen sofort Bildgebungstests durchgeführt werden. Eine Vergrößerung eines Tumors kann auf eine Hyperprogression hinweisen. Selbst wenn ein Scan normal ist, muss eine Bewertung auf andere Ursachen für eine Verschlechterung (wie Nebenwirkungen von Immuntherapeutika) in Betracht gezogen werden.
Natürlich ist jede Person anders, und bei Entscheidungen über die Fortsetzung oder Beendigung der Immuntherapie muss die spezifische Situation einer Person untersucht werden.
Differenzialdiagnose
Sowohl Pseudoprogression als auch interstitielle Lungenerkrankung (eine mögliche Komplikation der Immuntherapie) können frühzeitig ähnlich wie Hyperprogression erscheinen und müssen in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden.
Management und Behandlung
Bei starkem Verdacht auf Hyperprogression sollte die Immuntherapie sofort abgebrochen werden. Die nächsten Schritte sind jedoch nicht genau definiert, da das Phemonenon relativ neu ist. Darüber hinaus sind viele Menschen nach dem Auftreten einer Hyperprogression sehr krank und vertragen zusätzliche Therapien möglicherweise nicht gut. Im Allgemeinen wird angenommen, dass die sofortige Verwendung von Chemotherapeutika (wie Taxol (Paclitaxel)), die den Zellzyklus beeinflussen, ein nächster Schritt für diejenigen sein kann, die eine weitere Behandlung tolerieren können.
Prognose
Wie bereits erwähnt, beinhaltet Hyperprogression nicht nur das schnellere Wachstum eines Tumors, sondern auch eine niedrigere Überlebensrate als sonst zu erwarten wäre (zumindest in einer Studie).
Verhütung
Gegenwärtig ist es schwer vorherzusagen, wer bei Immuntherapeutika eine Hyperprogression entwickeln wird und wann daher die Verwendung dieser Medikamente in Frage gestellt werden muss. Es ist auch nicht bekannt, ob es andere Möglichkeiten gibt, das Risiko zu senken. Es gab einige Bedenken hinsichtlich der erhöhten Hyperprogression bei Menschen mit EGFR-Mutationen, aber die meisten Forscher glauben nicht, dass dies ein Grund ist, die Medikamente insgesamt zu meiden. Im Gegensatz dazu muss noch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die Verwendung dieser Medikamente zu einer dauerhaften Reaktion führen (und die Lebenserwartung erhöhen) kann.
Ein Wort von Verywell
Hyperprogression ist ein herausforderndes Ereignis, das angesichts der weit verbreiteten Einführung von Immuntherapeutika gegen Krebs zunehmend an Bedeutung gewinnt. Einerseits das sofortige Stoppen von Checkpoint-Inhibitoren, wenn eine Hyperprogression kritisch auftritt, da der Zustand das Überleben beeinträchtigen kann, aber es ist wichtig, das sprichwörtliche Baby nicht mit dem Badewasser hinauszuwerfen. Wenn es sich um eine Pseudoprogression anstelle einer Hyperprogression handelt, kann das Absetzen des Arzneimittels dazu führen, dass eine möglicherweise lebensrettende Therapie abgebrochen wird.
Da es derzeit keinen einfachen diagnostischen Test gibt, der Hyperprogression von Pseudoprogression oder anderen Nebenwirkungen von Immuntherapeutika unterscheiden kann, ist eine sorgfältige und individuelle klinische Beurteilung erforderlich.
Dieselbe klinische Beurteilung ist erforderlich, wenn entschieden wird, ob Immuntherapeutika bei Personen mit einem höheren Risiko angewendet werden sollen oder nicht. wie diejenigen, die Tumore mit EGFR-Mutationen oder MDM2 / MDM4-Veränderungen haben. Ein besseres Verständnis der Häufigkeit von Hyperprogression im Vergleich zur Häufigkeit dauerhafter Reaktionen bei Personen, die diese Veränderungen aufweisen, könnte dies in Zukunft klarer machen.
In naher Zukunft werden wir wahrscheinlich viel mehr wissen. Die Auswertung von Flüssigbiopsien sowie von Tumorbiopsien, die während der Hyperprogression entnommen wurden, wird den Forschern helfen, den zugrunde liegenden Mechanismus besser zu verstehen. Weitere Forschungen werden hoffentlich auch Ärzten helfen, besser vorherzusagen, wer diese schwerwiegende Komplikation der Krebsbehandlung entwickeln kann oder nicht. Es wird auch angenommen, dass Medikamente gegen Hyperprogression (wie MDM2-Inhibitoren) in Zukunft eine Option sein könnten.