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Vitrakvi (Larotrectinib) ist ein Krebsmedikament, das die beschleunigte Zulassung der Food and Drug Administration (FDA) für die Anwendung bei fortgeschrittenen soliden Tumoren bei Kindern oder Erwachsenen mit NTRK-Fusionsproteinen erhalten hat. Es wurde festgestellt, dass es für viele sowohl eine hohe Rücklaufquote als auch dauerhafte Vorteile bietet. Im Gegensatz zu vielen Krebsmedikamenten, die für die Anwendung bei bestimmten Krebsarten entwickelt wurden, kann Vitrakvi bei vielen verschiedenen Krebsarten wirken.Ungefähr 1 Prozent der soliden Tumoren (aber bis zu 60 Prozent einiger Tumoren bei Kindern) enthalten eine genetische Veränderung, die als neutrophische Rezeptorkinase (NTRK) -Genfusion bekannt ist. Larotrectinib ist ein selektiver Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK) -Inhibitor, der die Wirkung von NTRK-Fusionsproteinen blockiert, die zu unkontrollierten TRK-Signalen und Tumorwachstum führen. Zusätzlich zu den Vorteilen sind die Nebenwirkungen im Vergleich zu vielen anderen Krebsbehandlungen häufig mild.
Verwendet
Vitrakvi ist indiziert für Erwachsene und Kinder, bei denen die NTRK-Genfusion ohne eine bekannte erworbene Resistenzmutation vorliegt, die entweder an metastasierendem Krebs oder an lokal fortgeschrittenem Krebs leiden (für die eine Operation entstellend wäre) und für die keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungen existieren (oder wenn die Krebs hat nach diesen Behandlungen Fortschritte gemacht).
Die Diagnose der Genfusion kann bei der Sequenzierung der nächsten Generation gestellt werden (siehe unten). Es ist dieser spezifische genetische "Fingerabdruck", der bestimmt, wer auf das Medikament ansprechen kann, was Vitrakvi zu einer gezielten Krebstherapie macht.
Arten von Krebs
Während durchschnittlich 1 Prozent der soliden Tumoren NTRK-Fusionsproteine enthalten, kann die Inzidenz des Fusionsgens bei einigen seltenen Tumortypen wie infantilen Fibrosarkomen und Speicheldrüsentumoren bis zu 60 Prozent oder mehr betragen. Während ein Prozent wie eine kleine Zahl erscheint, wurde das Fusionsgen in einer Vielzahl von Tumortypen gefunden, die eine große Anzahl von Menschen repräsentieren.
In den Studien, die zur Zulassung führten, umfassten Krebsarten, die mit Larotrectinib behandelt wurden (und wie oft sie behandelt wurden), eine Vielzahl verschiedener Tumoren.
Wie wird es benutzt?
Vitrakvi wird zweimal täglich entweder als Kapseln oder als Lösung zum Einnehmen verabreicht. Die Erwachsenendosis beträgt zweimal täglich 100 mg und wird so lange fortgesetzt, bis ein Tumor fortschreitet oder Nebenwirkungen die Behandlung einschränken.
Studien
Vitrakvi wurde als Ergebnis von drei klinischen Studien bei Erwachsenen und Kindern zugelassen, die eine ausgeprägte Wirksamkeit zeigten.
Eine Studie veröffentlicht in Das New England Journal of Medicine sah 55 Erwachsene und Kinder im Alter von 4 Monaten bis 76 Jahren. In dieser Studie betrug die Rücklaufquote 75 Prozent (nach einer unabhängigen radiologischen Untersuchung) und 80 Prozent nach Angaben des Untersuchungsbeauftragten. Es ist noch nicht bekannt, wie lange die Reaktion andauern wird, da die mittlere Reaktionsdauer (die Zeitspanne, nach der 50 Prozent der Krebserkrankungen fortgeschritten wären und 50 Prozent noch kontrolliert würden) nach 8,3 Monaten Follow-up nicht erreicht wurde.
Der Grad der Reaktion variierte mit 13 Prozent vollständigen Antworten, 62 Prozent Teilantworten und 9 Prozent bei stabiler Erkrankung. Mehr als die Hälfte der Menschen blieb nach einem Jahr progressionsfrei.
Als das Medikament zum ersten Mal begonnen wurde, betrug die mittlere Zeit, bevor eine Reaktion offensichtlich wurde, 1,8 Monate.
Während Reaktionen wie diese für manche nicht besonders wichtig klingen, ist es wichtig zu beachten, wie sich diese von herkömmlichen Behandlungen wie der Chemotherapie unterscheiden. Mit einer Chemotherapie würden die meisten Menschen etwa 6 Monate brauchen, um mit fortgeschrittenem Krebs fortzufahren.
Pädiatrische Studie
Eine weitere Studie veröffentlicht in Lancet Onkologie untersuchten die Wirksamkeit von Larotrectinib bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 1 Monat und 21 Jahren und fanden eine 90-prozentige Ansprechrate bei Kindern mit Tumoren mit dem Fusionsgen.
Dies war bemerkenswert, da diese Kinder alle metastasierte oder lokal fortgeschrittene solide Tumor- oder Gehirn- / Rückenmarkstumoren hatten, die entweder fortgeschritten waren, einen Rückfall hatten oder überhaupt nicht auf derzeit verfügbare Therapien angesprochen hatten.
Kinder, die behandelt wurden, aber kein Fusionsgen hatten, zeigten keine objektive Reaktion.
Während die meisten untersuchten Personen metastatische Tumoren hatten, hatten zwei der Kinder ein nicht metastasiertes, aber lokal fortgeschrittenes infantiles Fibrosarkom, bei dem eine konventionelle Therapie zum Verlust eines Gliedes führen würde. Die Tumoren bei diesen Kindern schrumpften so stark, dass sie sich mit kurativer Absicht einer gliedmaßenschonenden Operation unterziehen konnten, und blieben nach 6 Monaten Nachuntersuchung krebsfrei.
Es gibt mehrere vom National Cancer Institute unterstützte klinische Studien, in denen das Medikament und seine Auswirkungen auf verschiedene Arten und Stadien von Krebs weiter untersucht werden.
Wie Gene mutieren
Gezielte Therapien sind Medikamente, die auf bestimmte Wege oder Rezeptoren abzielen, über die ein Krebs wächst. Diese Therapien unterscheiden sich von Chemotherapeutika (Medikamente zur Beseitigung sich schnell teilender Zellen) darin, dass sie spezifisch auf Krebs abzielen. Aus diesem Grund haben gezielte Therapien oft weniger Nebenwirkungen als Chemotherapie.
Gene
Unsere DNA besteht aus Chromosomen, und auf diesen Chromosomen befinden sich Tausende von Genen. Gene können als "Code" betrachtet werden, der verwendet wird, um alles von der Augenfarbe bis zu Proteinen zu erzeugen, die am Wachstum von Zellen beteiligt sind.
Mutationen
Bei Mutationen können verschiedene "Buchstaben" eingefügt, gelöscht oder neu angeordnet werden, so dass dieser Code eine falsche Meldung zur Herstellung eines Proteins enthält. In Fusionsgenen ist ein Teil eines Gens mit einem anderen Gen fusioniert. Es gibt zwei Arten dieser genetischen Veränderungen, die mit Krebs verbunden sind, einschließlich:
- vererbte oder Keimbahnmutationen, bei denen es sich um abnormale Gene handelt, mit denen eine Person geboren wird. Einige davon können jemanden für die Entwicklung von Krebs prädisponieren. (Ein Beispiel sind die mit Brustkrebs assoziierten BRCA-Genmutationen.)
- erworbene oder somatische Mutationen, die Veränderungen sind, die nach der Geburt als Reaktion auf Umweltkarzinogene oder einfach aufgrund der normalen Stoffwechselprozesse von Zellen auftreten. Wenn genetische Veränderungen in den Genen auftreten, die für Proteine kodieren, die das Wachstum von Krebszellen steuern (Treibermutationen), kann sich ein Krebs entwickeln.
Krebsgene
Mutationen in zwei Arten von Genen können zur Entwicklung von Krebs führen (und häufig sind genetische Veränderungen in beiden vorhanden).
Zwei Arten von Genen, die zu Krebs führen
- Tumorsuppressorgene
- Onkogene
Tumorsuppressorgene kodieren für Proteine, die beschädigte DNA in Zellen reparieren oder die Zelle eliminieren, wenn sie nicht repariert werden kann. Wenn diese Zellen nicht repariert werden, können sie zu Krebszellen werden. Tumorsuppressorgene sind häufig autosomal rezessiv, was bedeutet, dass beide Kopien mutiert oder verändert werden müssen, damit das Krebsrisiko auftritt. BRCA-Gene sind Beispiele für Tumorsuppressorgene.
Onkogene sind oft autosomal dominant und am Wachstum und der Teilung von Zellen beteiligt. Wenn diese Gene abnormal sind, können sie als kontrollierende Proteine dargestellt werden, die auf das Gaspedal eines Autos drücken (eine Zellteilung aufrechterhalten), ohne jemals anzuhalten.
Wirkungsweise
Während viele gezielte Therapien auf spezifische Mutationen in Krebszellen abzielen (die anschließend für abnormale Proteine kodieren), zielt Vitrakvi auf Proteine ab, die aus einer Genfusion der neurotrophen Rezeptortyrosinkinase (NTRK) entstehen.
Tropomyosin-Rezeptorkinasen (TRK) sind eine Gruppe von Signalproteinen, die am Wachstum von Zellen beteiligt sind. Wenn die Gene, die diese Proteine herstellen, abnormal mit einem anderen Gen fusioniert sind, kann das Gen "eingeschaltet" werden, was zu Signalen führt, die das Wachstum eines Krebses verursachen.
Larotrectinib kann diese abnormalen Signale hemmen, so dass der Krebs nicht mehr wächst. Derzeit ist Larotrectinib der einzige untersuchte selektive TRK-Inhibitor.
Präzisionsmedizin
Medikamente wie Vitrakvi (Larotrectinib) sind ein wichtiger Bestandteil der sogenannten Präzisionsmedizin. Präzisionsmedizin ist ein Ansatz, der spezifische Informationen über den Tumor einer Person (wie die oben diskutierten genetischen Veränderungen) zur Diagnose und Behandlung von Krebs untersucht. Dies steht im Gegensatz zu dem "One-Size-Fits-All" -Ansatz zur Behandlung von Krebserkrankungen, der nur auf dem Zelltyp basiert.
Die Anzahl der Krebspatienten, die möglicherweise von Präzisionsmedizin profitieren, variiert je nach Tumortyp. Es wird jedoch geschätzt, dass alle kombinierten Präzisionsmedizin-Therapien (einschließlich Larotrectinib) derzeit bei insgesamt bis zu 40 bis 50 Prozent der Menschen wirken.
Präzisionsmedizinische Behandlungsoptionen werden normalerweise basierend auf dem Tumortyp bewertet, aber jetzt ändert sich dies. Keytruda (Pembrolizumab) war die erste präzisionsmedizinische Behandlung, die bei verschiedenen Krebsarten angewendet wurde, und jetzt ist Larotrectinib die zweite.
Molekulare Profilerstellung
Um zu wissen, ob jemand mit Krebs von Präzisionsmedizin profitieren kann, ist es wichtig, nicht nur die Art oder den Subtyp von Krebs zu kennen, sondern auch die zugrunde liegenden molekularen und genetischen Veränderungen, die vorhanden sind. Beispielsweise wird der molekulare Test (Genprofilierung) von Lungenkrebs jetzt für die Mehrheit der Menschen empfohlen, bei denen die Krankheit diagnostiziert wird (jeder, der nicht-kleinzelligen Lungenkrebs hat).
Sequenzierung der nächsten Generation
Während Tests auf spezifische Genmutationen für spezifische Krebsarten durchgeführt werden können, erfordert der Nachweis genetischer Veränderungen in Tumoren wie dem NTRK-Fusionsgen eine Sequenzierung der nächsten Generation. Dieser Test ist viel umfassender und sucht nach Mutationen, Genamplifikation und Fusionen (wie TRK-Fusionen), auf die aktuelle Medikamente abzielen können.
Das NTRK-Fusionsgen wurde in den 1980er Jahren gefunden, aber erst mit der Verfügbarkeit von Sequenzierung der nächsten Generation konnten Wissenschaftler das Vorhandensein dieses Gens bei verschiedenen Krebsarten testen.
Veränderungen wie das NTRK-Fusionsgen werden als "Tumor-Agnostiker" bezeichnet, was bedeutet, dass sie bei vielen verschiedenen Krebsarten auftreten können.
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen der Krebsbehandlung sind vielen bekannt, insbesondere im Zusammenhang mit der Chemotherapie. Glücklicherweise waren die Nebenwirkungen von Larotrectinib relativ gering und mild. Nebenwirkungen werden auf einer Skala von 1 bis 5 bewertet, wobei 5 die schlimmste ist. In Studien hatten 93 Prozent der Patienten Nebenwirkungen vom Grad 1 oder 2, 5 Prozent hatten Symptome vom Grad 3 und es wurden keine Effekte vom Grad 4 oder 5 festgestellt.
Noch wichtiger ist, dass nicht eine einzige Person aufgrund von Nebenwirkungen auf Medikamente verzichten musste und nur 13 Prozent aus diesem Grund eine Dosisreduktion benötigten. Selbst wenn die Dosis für diese Personen reduziert wurde, war das Medikament nicht weniger wirksam.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren:
- Anämie (17 bis 22 Prozent)
- Erhöhte Leberfunktionstests (22 bis 44 Prozent)
- Gewichtszunahme (4 Prozent)
- Senkung der Anzahl weißer Blutkörperchen (21 Prozent)
Bei einigen Patienten wurden extreme Nebenwirkungen und eine Abnahme der Ejektionsfraktion als zusätzliche Nebenwirkungen in den 28 Tagen nach der Studie festgestellt.
Erworbener Widerstand
Resistenz ist der Grund, warum die meisten Krebsarten während Behandlungen wie gezielter Therapie fortschreiten, und 11 Prozent der untersuchten Personen entwickelten Resistenzen, die zum Fortschreiten der Krankheit führen.
Es wird angenommen, dass Resistenzen meistens auf erworbene Mutationen zurückzuführen sind, die die NTRK verändern, und hoffentlich (wie wir bei mehreren anderen zielgerichteten Therapien gesehen haben) werden Medikamente der zweiten und dritten Generation in dieser Kategorie für diejenigen entwickelt, die mit Resistenzen konfrontiert sind.
Kosten
Die Kosten für Larotrectinib sind wie bei kürzlich zugelassenen Krebsmedikamenten erheblich. Es ist schwierig, dieses Medikament zu bewerten, zumal kein anderes zeitgenössisches Medikament wie dieses erhältlich ist.
Es ist wichtig, dass Sie sich bei Ihrem Arzt erkundigen, welche Behandlungen von Ihrer Versicherung abgedeckt werden.
Ein Wort von Verywell
Vitrakvi (Larotrectinib) ist insofern einzigartig, als es bei vielen verschiedenen Krebsarten wirken kann, um den Bedürfnissen einer vielfältigen Population von Menschen gerecht zu werden. Es scheint auch eine bisher nicht sichtbare Wirksamkeit für einige seltene Tumortypen wie das Säuglingsfibrosarkom zu bieten.
Mit der Präzisionsmedizin können Ärzte Krebserkrankungen behandeln, die auf molekularen Unterschieden in den Tumoren beruhen, nicht nur auf den unter dem Mikroskop sichtbaren Zellen. Für diejenigen, die frustriert sind, wie lange die Forschung und Entwicklung neuer Krebsmedikamente dauert, ist Larotrectinib ein Prototyp eines Medikaments, das schnell diejenigen erreicht hat, die von einer bahnbrechenden Bezeichnung und einer beschleunigten Zulassung profitieren können.
Was ist Präzisionsmedizin?