Nicht-BRCA-Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen

Inhalt

• Erblicher Brustkrebs
• Nicht-BRCA-Genmutationen
• Brustkrebs und Gentests
• Unterstützung für erblichen Brustkrebs

Zusätzlich zu den oft diskutierten BRCA-Genmutationen gibt es eine signifikante Anzahl von andere vererbte Genmutationen, die das Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs erhöhen. Tatsächlich wird angenommen, dass Mutationen in über 100 Genen zum Risiko beitragen, und die Anzahl der Nicht-BRCA-Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, wird voraussichtlich zunehmen, wenn unser Wissen über die Genetik von Krebs zunimmt.

Zusätzlich zu den BRCA1- und BRCA2-Genmutationen umfassen einige davon Mutationen in ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 und mehr. Schauen wir uns an, wie wichtig diese Nicht-BRCA1 / BRCA2-Mutationen bei familiärem Brustkrebs sind und welche Merkmale häufiger auftreten.

Erblicher Brustkrebs

Es wird derzeit angenommen, dass 5 bis 10 Prozent der Brustkrebserkrankungen genetisch bedingt oder familiär sind (obwohl sich diese Zahl ändern kann, wenn wir mehr erfahren), aber nicht alle dieser Krebserkrankungen sind auf BRCA-Mutationen zurückzuführen.

Höchstens 29 Prozent (und wahrscheinlich viel weniger) erblicher Brustkrebserkrankungen werden positiv auf BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen getestet, und viele Menschen führen Tests auf andere bekannte genetische Veränderungen durch.

Da die Wissenschaft hinter erblichem Krebs sehr ängstlich ist, ganz zu schweigen von Verwirrung und Unvollständigkeit, ist es hilfreich, zunächst über die Biologie von Genmutationen zu sprechen und darüber, wie diese Veränderungen in der DNA eine Rolle bei der Entstehung von Krebs spielen.

Vererbte vs. erworbene Genmutationen

Wenn es um Mutationen geht, ist es wichtig, zwischen vererbten und erworbenen Genmutationen zu unterscheiden.

Erworbene oder somatische Genmutationen haben in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erhalten, da diese Mutationen Veränderungen verursachen, die das Wachstum von Krebs antreiben. Gezielte Therapien, Medikamente, die auf bestimmte Wege im Zusammenhang mit diesen Veränderungen abzielen, haben die Behandlung einiger Krebsarten wie Lungenkrebs signifikant verbessert.

Erworbene Mutationen sind jedoch nicht von Geburt an vorhanden, sondern werden jederzeit nach der Geburt gebildet, während eine Zelle zu einer Krebszelle wird. Diese Mutationen betreffen nur einige Zellen im Körper. Sie werden nicht von einem Elternteil geerbt, sondern "erworben", da die DNA in Zellen Umweltschäden oder den normalen Stoffwechselprozessen des Körpers ausgesetzt ist.

Vererbte oder Keimbahnmutationen sind dagegen genetische Veränderungen, mit denen Menschen geboren werden und die von einem oder beiden Elternteilen weitergegeben werden. Diese Mutationen betreffen alle Körperzellen. Es sind diese vererbten Mutationen (und andere genetische Veränderungen), die die Wahrscheinlichkeit erhöhen können, dass eine Person an Krebs erkrankt, und für den sogenannten erblichen oder familiären Brustkrebs verantwortlich sind.

Hereditäre (Keimbahn) vs. erworbene (somatische) Genmutationen

Wie erhöhen erbliche Genmutationen das Krebsrisiko?

Viele Menschen fragen sich, wie genau ein abnormales Gen oder eine Kombination von Genen zu Brustkrebs führen kann, und eine kurze Diskussion der Biologie ist hilfreich, um viele der Fragen zu verstehen, z. B. warum nicht jeder, der diese Mutationen hat, Krebs entwickelt.

Unsere DNA ist eine Blaupause oder ein Code, der zur Herstellung von Proteinen verwendet wird. Wenn die Karte oder der Code falsch ist (z. B. die "Beschriftung" in einem bestimmten Gen), werden die falschen Anweisungen für die Synthese eines Proteins angegeben. Das abnormale Protein kann dann seine übliche Arbeit nicht ausführen. Nicht alle Genmutationen erhöhen das Krebsrisiko, und die meisten auch nicht. Mutationen in Genen, die für das Wachstum und die Teilung von Zellen verantwortlich sind, oder "Treibermutationen" treiben das Wachstum von Krebs an. Es gibt zwei Haupttypen von Genen, die bei Mutation zu unkontrolliertem Wachstum führen können, das als Krebs bekannt ist: Onkogene und Tumorsuppressorgene.

Einige der mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbundenen Gene sind Tumorsuppressorgene. Diese Gene kodieren für Proteine, die dazu dienen, Schäden an DNA in Zellen zu reparieren (Schäden durch Toxine in der Umwelt oder normale Stoffwechselprozesse in Zellen), Zellen zu eliminieren, die nicht repariert werden können, oder das Wachstum auf andere Weise zu regulieren. Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene.

Viele dieser Gene sind autosomal rezessiv, was bedeutet, dass jede Person eine Kopie des Gens von jedem Elternteil erbt und beide Kopien mutiert werden müssen, um das Krebsrisiko zu erhöhen. Vereinfacht ausgedrückt bedeutet dies, dass eine Kombination von genetischen und Umweltfaktoren (eine erworbene Mutation im anderen Gen) zusammenwirken muss, um zur Entstehung von Krebs zu führen. Hinzu kommt, dass normalerweise mehrere Mutationen auftreten müssen, damit eine Zelle zu einer Krebszelle wird.

Was es bedeutet, eine genetische Veranlagung für Krebs zu haben

Gendurchdringung

Nicht alle Genmutationen oder genetischen Veränderungen erhöhen das Brustkrebsrisiko in gleichem Maße, und dies ist ein wichtiges Konzept für alle, die Gentests in Betracht ziehen, zumal viele Menschen von dem sehr hohen Risiko gehört haben, das BRCA-Mutationen mit sich bringen. Die Genpenetranz ist definiert als der Anteil der Menschen mit einer Mutation, bei denen die Erkrankung auftritt (in diesem Fall Brustkrebs).

Bei einigen Mutationen ist das Brustkrebsrisiko sehr hoch. Bei anderen kann das Risiko nur um den Faktor 1,5 erhöht werden. Dies ist wichtig zu verstehen, wenn über mögliche vorbeugende Optionen gesprochen wird.

Epigenetik

Ein weiteres wichtiges Konzept, das für das Verständnis von Genetik und Krebs wichtig ist, obwohl es zu komplex ist, um es hier im Detail zu untersuchen, ist das der Epigenetik. Wir haben gelernt, dass Veränderungen in der DNA, die keine Veränderungen in den Basenpaaren (Nukleotiden) oder den "Buchstaben" beinhalten, die für ein Protein kodieren, für die Entwicklung von Krebs ebenso wichtig sein können. Mit anderen Worten, anstelle von strukturellen Veränderungen im Rückgrat der DNA können molekulare Veränderungen auftreten, die die Art und Weise verändern, wie die Nachricht gelesen oder ausgedrückt wird.

Nicht-BRCA-Genmutationen

BRCA-Genmutationen sind die bekannteste genetische Anomalie im Zusammenhang mit Brustkrebs, aber es ist klar, dass es Frauen gibt, die aufgrund ihrer Familienanamnese für Brustkrebs prädisponiert sind und negative Tests durchführen.

Eine Studie aus dem Jahr 2017 ergab, dass BRCA-Mutationen nur 9 bis 29 Prozent der erblichen Brustkrebserkrankungen ausmachen. Selbst wenn weitere 20 bis 40 bekannte Mutationen getestet wurden, wurden nur 4 bis 11 Prozent der Frauen positiv getestet. Mit anderen Worten, 64 bis 86 Prozent der Frauen, bei denen der Verdacht auf erblichen Brustkrebs besteht, wurden sowohl auf BRCA-Mutationen als auch auf 20 bis 40 andere negativ getestet.

Nicht-BRCA1 / BRCA2 familiärer Brustkrebs

Unser Wissen über Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, ist noch unvollständig, aber wir wissen jetzt, dass es mindestens 72 Genmutationen gibt, die mit erblichem Brustkrebs zusammenhängen. Es wird angenommen, dass diese Mutationen (und andere noch unentdeckte) für die 70 bis 90 Prozent der erblichen Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind, die negativ auf BRCA-Genmutationen getestet wurden. Das Akronym BRCAX wurde geprägt, um diese anderen Mutationen zu beschreiben, die für Nicht-Mutationen stehen. BRCA1 BRCA2-bedingter familiärer Brustkrebs.

72 Genetische Mutationen im Zusammenhang mit erblichem Brustkrebs

Die folgenden genetischen Anomalien unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit, dem Ausmaß des damit verbundenen Risikos, der Art des Brustkrebses, mit dem sie in Verbindung gebracht werden, und anderen mit den Mutationen verbundenen Krebsarten.

Die meisten dieser Brustkrebsarten haben ähnliche Eigenschaften (wie Krebstyp, Östrogenrezeptorstatus und HER2-Status) wie nicht erbliche oder sporadische Brustkrebserkrankungen, es gibt jedoch Ausnahmen. Zum Beispiel sind einige Mutationen stärker mit dreifach negativem Brustkrebs assoziiert, einschließlich Mutationen in BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, undRAD51D.

Variabilität innerhalb von Mutationen

Nicht alle Menschen mit den folgenden Genmutationen sind gleich. Im Allgemeinen kann es Hunderte von Möglichkeiten geben, wie diese Gene mutiert werden. In einigen Fällen produziert das Gen Proteine, die das Tumorwachstum unterdrücken, aber die Proteine ​​funktionieren nicht so gut wie das normale Protein. Bei anderen Mutationen wird das Protein möglicherweise überhaupt nicht produziert.

BRCA (Ein kurzer Rückblick zum Vergleich)

BRCA 1-Genmutationen und BRCA2-Genmutationen sind beide mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs sowie einigen anderen Krebsarten verbunden, obwohl sich die beiden in diesem Risiko etwas unterscheiden.

Im Durchschnitt entwickeln 72 Prozent der Frauen mit BRCA1-Mutationen und 69 Prozent mit mutierten BRCA2-Genen im Alter von 80 Jahren Brustkrebs.

Darüber hinaus können sich die mit diesen Mutationen verbundenen Brustkrebserkrankungen unterscheiden. Brustkrebs bei Frauen mit BRCA1-Mutationen ist mit größerer Wahrscheinlichkeit dreifach negativ. Rund 75 Prozent sind Östrogenrezeptor-negativ und mit geringerer Wahrscheinlichkeit HER2-positiv. Es ist auch wahrscheinlicher, dass sie einen höheren Tumorgrad haben. Brustkrebs bei Frauen mit BRCA2-Mutationen ähnelt im Gegensatz dazu Krebs bei Frauen, die keine BRCA-Genmutationsträger sind.

ATM-Gen (ATM-Serin / Threonin-Kinase)

Das ATM-Gen kodiert für Proteine, die dabei helfen, die Wachstumsrate von Zellen zu steuern. Sie helfen auch bei der Reparatur beschädigter Zellen (Zellen, die DNA-Schäden durch Toxine erlitten haben), indem sie Enzyme aktivieren, die diese Schäden reparieren.

Diejenigen, die zwei Kopien des mutierten Gens haben, haben ein ungewöhnliches autosomal-rezessives Syndrom, das als Ataxie-Teleangiektasie bekannt ist. Bei der Ataxie-Teleangiektasie erhöhen die defekten Proteine ​​nicht nur das Krebsrisiko, sondern führen auch dazu, dass einige Zellen im Gehirn zu früh absterben, was zu einer fortschreitenden neurodegenerativen Störung führt.

Menschen mit nur einer mutierten Kopie des Gens (ungefähr 1 Prozent der Bevölkerung) haben ein lebenslanges Risiko von 20 bis 60 Prozent, an Brustkrebs zu erkranken.

Es wird angenommen, dass Menschen mit dieser Mutation bereits in jungen Jahren für Brustkrebs prädisponiert sind und bilateralen Brustkrebs entwickeln.

Ein Brustkrebs-Screening mit Brust-MRT wird ab dem 40. Lebensjahr empfohlen, und Frauen möchten möglicherweise vorbeugende Mastektomien in Betracht ziehen. Menschen mit einem mutierten ATM-Gen scheinen auch für Schilddrüsen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs prädisponiert zu sein und sind strahlenempfindlicher.

PALB2

Mutationen im PALB2-Gen sind auch eine wichtige Ursache für erblichen Brustkrebs. Das Gen PALB2 kodiert für ein Protein, das in Verbindung mit dem BRCA2-Protein beschädigte DNA in Zellen repariert. Insgesamt beträgt das lebenslange Brustkrebsrisiko mit einer PALB2-Mutation bis zu 58 Prozent, obwohl dies je nach Alter variieren kann. Das Risiko liegt bei Frauen unter 40 Jahren im 8- bis 9-fachen Durchschnitt, bei Frauen über 60 Jahren im 5-fachen Durchschnitt.

Von denen, die eine Kopie des Gens tragen, entwickeln 14 Prozent im Alter von 50 Jahren Brustkrebs und im Alter von 70 Jahren 35 Prozent (weniger als bei BRCA-Mutationen).

Menschen mit einer PALB2-Mutation, die an Brustkrebs erkranken, haben möglicherweise ein höheres Risiko, an der Krankheit zu sterben.

Menschen, die 2 Kopien des mutierten PALB2-Gens erben, haben eine Art von Fanconi-Anämie, die durch eine sehr geringe Anzahl roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen und Blutplättchen gekennzeichnet ist.

CHEK2

Das CHEK2-Gen kodiert für ein Protein, das aktiviert wird, wenn die DNA geschädigt wird. Es aktiviert auch andere Gene, die an der Zellreparatur beteiligt sind.

Das Lebenszeitrisiko für Träger von CHEK2-verkürzenden Mutationen beträgt 20 Prozent für eine Frau ohne betroffenen Verwandten, 28 Prozent für eine Frau mit einem betroffenen Verwandten zweiten Grades, 34 Prozent für eine Frau mit einem betroffenen Verwandten ersten Grades und 44 Prozent für eine Frau mit einem betroffenen Verwandten ersten und zweiten Grades.

Sowohl für Männer als auch für Frauen erhöht das Gen auch das Risiko für Darmkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom.

CDH1

Mutationen in CDH1 verursachen einen Zustand, der als erbliches Magenkrebs-Syndrom bekannt ist.

Menschen, die dieses Gen erben, haben ein lebenslanges Risiko von bis zu 80 Prozent für die Entwicklung von Magenkrebs und bis zu 52 Prozent für die Entwicklung von lobulärem Brustkrebs.

Das Gen kodiert für ein Protein (Epithel-Cadherin), das den Zellen hilft, aneinander zu haften (einer der Unterschiede zwischen Krebszellen und normalen Zellen besteht darin, dass Krebszellen diese Adhäsionschemikalien fehlen, die sie zum Kleben bringen). Krebserkrankungen bei Menschen, die diese Mutation erben, metastasieren eher.

PTEN

Mutationen im PTEN-Gen sind eine der häufigsten Mutationen von Tumorsuppressorgenen. Das Gen kodiert für Proteine, die das Zellwachstum regulieren, und hilft auch, Zellen zusammenzuhalten.

Mutationen im Gen scheinen das Risiko zu erhöhen, dass Krebszellen von einem Tumor abbrechen und metastasieren. PTEN ist mit einem Syndrom namens PTEN-Hamartom-Tumorsyndrom sowie dem Cowden-Syndrom assoziiert.

Frauen mit einer PTEN-Mutation haben ein lebenslanges Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, von bis zu 85 Prozent und ein erhöhtes Risiko für gutartige Brustveränderungen wie fibrocystische Erkrankungen, Adenosen und intraduktale Papillomatosen.

Die Mutationen sind auch mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs (und gutartige Uterusmyome), Schilddrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, Melanom und Prostatakrebs verbunden.

Zu den nicht krebsbedingten Symptomen gehören eine große Kopfgröße (Makrozephalie) und die Tendenz zur Bildung gutartiger Tumoren, die als Hamartome bekannt sind.

STK11

Mutationen in STK11 sind mit einer genetischen Erkrankung verbunden, die als Peutz-Jegher-Syndrom bekannt ist. STK11 ist ein Tumorsuppressorgen, das am Zellwachstum beteiligt ist.

Zusätzlich zu einem erhöhten Brustkrebsrisiko (mit einem Lebenszeitrisiko von bis zu 50 Prozent) birgt das Syndrom ein erhöhtes Risiko für viele Krebsarten, von denen einige Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Gebärmutterkrebs und mehr.

Nicht krebsbedingte Erkrankungen, die mit der Mutation verbunden sind, umfassen nicht krebsartige Polypen im Verdauungstrakt und im Harnsystem, Sommersprossen im Gesicht und auf der Innenseite des Mundes und vieles mehr. Brustkrebsvorsorge wird häufig für Frauen ab 20 Jahren und häufig mit MRT mit oder ohne Mammographie empfohlen.

TP53

Das TP53-Gen kodiert für Proteine, die das Wachstum abnormaler Zellen stoppen.

Diese Mutationen sind bei Krebs äußerst häufig erworben Mutationen im p53-Gen finden sich bei rund 50 Prozent der Krebserkrankungen.

Erbliche Mutationen sind seltener und mit Erkrankungen verbunden, die als Li-Fraumeni-Syndrom oder Li-Fraumeni-ähnliches Syndrom (mit einem geringeren Krebsrisiko) bekannt sind. Die Mehrheit der Menschen, die die Mutation erben, entwickelt im Alter von 60 Jahren Krebs. Zusätzlich zu Brustkrebs neigen sie dazu, Knochenkrebs, Nebennierenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs, Leberkrebs, Hirntumoren, Leukämie und mehr zu entwickeln. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Menschen mit der Mutation mehr als einen primären Krebs entwickeln.

Es wird angenommen, dass vererbte Mutationen im p53-Gen etwa 1 Prozent der Fälle von erblichem Brustkrebs ausmachen. Mit der Mutation verbundene Brustkrebserkrankungen sind häufig HER2-positiv und weisen einen hohen Tumorgrad auf.

Lynch-Syndrom

Das Lynch-Syndrom oder erblicher Darmkrebs ohne Polyposis ist mit Mutationen in verschiedenen Genen verbunden, darunter PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 und EPCAM.

Insbesondere PMS2 wurde mit einem doppelten Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Das Gen fungiert als Tumorsuppressorgen, das für ein Protein kodiert, das beschädigte DNA repariert.

Zusätzlich zu Brustkrebs bergen diese Mutationen ein hohes Risiko für Krebserkrankungen des Dickdarms, des Eierstocks, der Gebärmutter, des Magens, der Leber, der Gallenblase, des Dünndarms, der Niere und des Gehirns.

Andere Mutationen

Es gibt mehrere andere Genmutationen, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs verbunden sind, und es wird erwartet, dass in naher Zukunft weitere entdeckt werden. Einige davon sind:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Brustkrebs und Gentests

Derzeit sind Tests für BRCA-Genmutationen sowie für Mutationen ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B und TP53 verfügbar, wobei erwartet wird, dass sich dieser Bereich erweitert dramatisch in naher Zukunft.

Die Verfügbarkeit dieser Tests wirft jedoch viele Fragen auf. Wer könnte zum Beispiel erblichen Brustkrebs haben und wer sollte getestet werden? Was sollten Sie tun, wenn Sie positiv auf eines dieser Gene testen?

Im Idealfall sollten Tests nur unter Anleitung und Hilfe eines genetischen Beraters durchgeführt werden. Dafür gibt es zwei Gründe.

Zum einen kann es verheerend sein zu erfahren, dass Sie eine Mutation tragen, die Ihr Risiko erhöhen kann, und die Anleitung von jemandem, der sich der empfohlenen Behandlung und des empfohlenen Screenings bewusst ist, ist von unschätzbarem Wert.

Wie bereits erwähnt, bergen einige Mutationen ein hohes Risiko, andere ein viel geringeres Risiko. Einige Mutationen sind möglicherweise früher im Leben von größerer Bedeutung (z. B. in Ihren 20ern), während andere möglicherweise kein frühes Screening erfordern. Ein genetischer Berater kann Ihnen dabei helfen, herauszufinden, was derzeit im Hinblick auf das Screening auf Ihre bestimmte Mutation empfohlen wird, und dabei andere Risikofaktoren berücksichtigen, die Sie möglicherweise haben.

Der andere Grund, warum genetische Beratung so wichtig ist, besteht darin, dass Sie möglicherweise ein erhebliches Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken, selbst wenn Ihre Tests negativ sind. Es gibt noch viel zu lernen, und ein genetischer Berater kann Ihnen helfen, anhand Ihrer Familienanamnese festzustellen, ob Sie trotz negativer Tests ein hohes Risiko haben, und das Screening entsprechend planen.

Gentests auf Brustkrebs

Unterstützung für erblichen Brustkrebs

So wie Menschen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde, Unterstützung benötigen, brauchen diejenigen, die Gene tragen, die das Risiko erhöhen, Unterstützung. Glücklicherweise gibt es Organisationen, die sich speziell darauf konzentrieren, Menschen in dieser Situation zu unterstützen.

Eine Organisation, FORCE, eine Abkürzung für Facing Our Risk of Cancer Empowered, bietet eine Hotline, ein Message Board und Informationen für diejenigen, die mit erblichem Krebs konfrontiert sind.

Andere Organisationen und Unterstützungsgemeinschaften stehen zur Verfügung, um Menschen bei der Bewältigung der Entscheidungen im Zusammenhang mit der Diagnose von erblichem Brustkrebs zu unterstützen.

Der Begriff "Prävivor" wurde von FORCE geprägt, um Menschen zu beschreiben, die eine Veranlagung für Brustkrebs überleben. Wenn dies die Situation ist, mit der Sie konfrontiert sind, sind Sie nicht allein und mit dem Hashtag #previvor können Sie viele andere auf Twitter und anderen sozialen Medien finden.

Ein Wort von Verywell

Es kann überwältigend sein, mehr über die vielen verschiedenen Genmutationen zu erfahren, die das Brustkrebsrisiko über BRCA-Mutationen hinaus erhöhen. Diese "anderen" Mutationen sind jedoch von erheblicher Bedeutung, da BRCA-Mutationen eine relative Minderheit familiärer Brustkrebserkrankungen ausmachen. Gleichzeitig steckt die Wissenschaft über erblichen Brustkrebs noch in den Kinderschuhen und es gibt viel zu lernen. Wenn Sie befürchten, dass Sie eine Mutation haben oder davon erfahren haben, ist es hilfreich, so viel wie möglich zu lernen. Erbkrebsorganisationen wie FORCE können Ihnen nicht nur weitere Informationen liefern, sondern Ihnen auch dabei helfen, mit anderen in Kontakt zu treten, die vor einer Reise mit ähnlichen Fragen und Bedenken stehen.