Was sind Onkogene und Protoonkogene?

Inhalt

• Wie Onkogene Krebs verursachen
• Geschichte
• Typen und Beispiele
• Onkogene und Krebsbehandlung

Onkogene sind mutierte Gene, die zur Entstehung von Krebs beitragen können. In ihrem nicht mutierten Zustand hat jeder Gene, die als Protoonkogene bezeichnet werden. Wenn Protoonkogene aufgrund von DNA-Schäden (z. B. Exposition gegenüber Karzinogenen) mutiert oder vermehrt (Amplifikation) sind, können die von diesen Genen produzierten Proteine ​​das Wachstum, die Proliferation und das Überleben der Zelle beeinflussen und möglicherweise zur Bildung führen eines bösartigen Tumors.

Es gibt viele Checks and Balances, und die Entwicklung von Krebs erfordert meistens Mutationen oder andere genetische Veränderungen sowohl bei Onkogenen als auch bei Tumorsuppressorgenen (Gene, die Proteine ​​produzieren, die beschädigte Zellen entweder reparieren oder eliminieren).

Wie Onkogene Krebs verursachen

Krebs tritt am häufigsten auf, wenn a Serie von Mutationen in Protoonkogenen (wodurch sie zu Onkogenen werden) und Tumorsuppressorgenen führt dazu, dass eine Zelle unkontrolliert und unkontrolliert wächst. Die Entwicklung von Krebs ist jedoch viel einfacher zu verstehen, wenn man die verschiedenen Schritte und die mangelnde Regulierung betrachtet, die im Laufe der Zeit auftreten.

Proto-Onkogene und Onkogene

Protoonkogene sind normale Gene, die in jeder DNA vorhanden sind. Diese Gene sind insofern "normal", als sie eine wichtige Rolle für das normale Zellwachstum und die normale Zellteilung spielen und besonders wichtig für das Wachstum und die Entwicklung des Fötus während der Schwangerschaft sind.

Diese Gene fungieren als Blaupause, die für Proteine ​​kodiert, die das Zellwachstum auslösen. Das Problem tritt auf, wenn diese Gene später im Leben mutiert oder aktiviert werden (wenn sie zu Onkogenen werden), wo sie zur Bildung eines Krebstumors führen können.

Die meisten Onkogene beginnen als normale Protoonkogene. Die von Onkogenen produzierten Proteine ​​unterscheiden sich jedoch von den von Protoonkogenen produzierten darin, dass ihnen normale regulatorische Funktionen fehlen.

Während die von Protoonkogenen produzierten Produkte (Proteine) dem Vorhandensein von Wachstumsfaktoren und anderen Signalen unterliegen, um das Zellwachstum zu stimulieren, können die Produkte von Onkogenen zu Zellwachstum führen, selbst wenn diese anderen Signale nicht vorhanden sind. Infolgedessen beginnen die Zellen, die normalen umgebenden Zellen zu übersteigen und einen Tumor zu bilden.

Aktivierungsmodi (Wie Protoonkogene zu Onkogenen werden)

Es gibt eine Reihe von Möglichkeiten, wie normale Protoonkogene aktiviert (verändert) werden können, so dass sie zu Onkogenen werden. Der Prozess kann beginnen, wenn Karzinogene (krebserregende Mittel) in der Umwelt eine Mutation oder Amplifikation eines Protoonkogens verursachen.

Studien an Tieren haben gezeigt, dass chemische Karzinogene die Mutationen verursachen können, die sich umwandeln ras Protoonkogene zu Onkogenen. Dieser Befund ist zutreffend, da KRAS-Mutationen bei Lungenkrebs bei Menschen, die geraucht haben, häufiger auftreten als nie.

Das heißt, DNA-Schäden können als Unfall während des normalen Wachstums von Zellen auftreten; Selbst wenn wir in einer Welt leben würden, die frei von Karzinogenen ist, würde Krebs auftreten.

DNA-Schäden können verschiedene Formen annehmen:

• Punktmutationen: Änderungen in einer einzelnen Base (Nukleotid) sowie Insertionen oder Deletionen in DNA können zur Substitution einer einzelnen Aminosäure in einem Protein führen, das die Funktion ändert.
• Genamplifikationen: Zusätzliche Kopien des Gens führen dazu, dass mehr Genprodukt (Proteine, die zum Zellwachstum führen) produziert oder "exprimiert" wird.
• Translokationen / Umlagerungen: Die Bewegung eines Teils der DNA von einem Ort zum anderen kann auf verschiedene Arten erfolgen. Manchmal wird ein Protoonkogen an eine andere Stelle auf einem Chromosom verlagert, und aufgrund der Lage kommt es zu einer höheren Expression (größere Mengen des Proteins werden produziert). In anderen Fällen kann ein Protoonkogen mit einem anderen Gen fusioniert werden, wodurch das Protoonkogen (jetzt ein Onkogen) aktiver wird.

Mutationen können auch in einer regulatorischen oder Promotorregion in der Nähe des Protoonkogens auftreten.

Onkogene versus Tumorsuppressorgene

Es gibt zwei Arten von Genen, die bei Mutation oder auf andere Weise das Krebsrisiko erhöhen können: Onkogene und Tumorsuppressorgene. Eine Kombination von Veränderungen in diesen beiden Genen ist häufig an der Entstehung von Krebs beteiligt.

Selbst wenn DNA-Schäden wie Punktmutationen auftreten, um ein Protoonkogen in ein Onkogen umzuwandeln, werden viele dieser Zellen repariert. Eine andere Art von Gen, Tumorsuppressorgene, kodieren für Proteine, die beschädigte DNA reparieren oder beschädigte Zellen eliminieren.

Diese Proteine ​​können dazu beitragen, das Krebsrisiko zu verringern, selbst wenn ein Onkogen vorhanden ist. Wenn auch Mutationen in Tumorsuppressorgenen vorhanden sind, ist die Wahrscheinlichkeit der Krebsentstehung größer, da abnormale Zellen nicht repariert werden und weiter überleben, anstatt Apoptose zu erleiden (programmierter Zelltod).

Es gibt verschiedene Unterschiede zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen:

Onkogene

• Meistens autosomal dominant, was bedeutet, dass nur eine Kopie des Gens mutiert werden muss, um das Krebsrisiko zu erhöhen

• Durch eine Mutation aktiviert (Funktionsgewinn)

• Kann als Beschleuniger dargestellt werden, wenn eine Zelle als Auto betrachtet wird

Tumorsuppressorgene

• Meistens (aber nicht immer) autosomal rezessiv muss eine Mutation in beiden Kopien auftreten, bevor sie das Krebsrisiko erhöht

• Durch eine Mutation ausgeschaltet

• Kann als Bremspedal dargestellt werden, wenn die Zelle als Auto betrachtet wird

Von Mutationen zu Krebs

Wie bereits erwähnt, beginnt Krebs normalerweise nach einer Anhäufung von Mutationen in einer Zelle, einschließlich solcher in mehreren Protoonkogenen und mehreren Tumorsuppressorgenen. Früher wurde angenommen, dass die Aktivierung von Onkogenen, die zu einem außer Kontrolle geratenen Wachstum führte, alles war, was erforderlich war, um eine normale Zelle in eine Krebszelle umzuwandeln. Heute wissen wir jedoch, dass auch andere Änderungen am häufigsten erforderlich sind (z. B. Änderungen) die das Überleben gestörter Zellen verlängern).

Diese Veränderungen führen nicht nur zu Zellen, die unkontrolliert wachsen und sich teilen, sondern auch nicht auf normale Signale reagieren, damit Zellen sterben, Grenzen mit anderen Zellen nicht einhalten (Kontakthemmung verlieren) und andere Eigenschaften, die dazu führen, dass sich Krebszellen anders verhalten als normale Zellen.

Krebszellen vs. normale Zellen: Wie unterscheiden sie sich?

Einige Krebsarten sind jedoch nur mit Mutationen einzelner Gene assoziiert, beispielsweise das Retinoblastom im Kindesalter, das durch eine Mutation in einem als RB1 bekannten Gen verursacht wird.

Vererbung (Keimbahn) versus erworbene (somatische) Mutationen

Über Mutationen und Krebs zu sprechen kann verwirrend sein, da zwei verschiedene Arten von Mutationen zu berücksichtigen sind.

• Keimbahnmutationen: Erb- oder Keimbahnmutationen sind Genmutationen, die bei der Geburt vorhanden sind und in allen Körperzellen vorhanden sind. Beispiele für Keimbahnmutationen sind solche in den BRCA-Genen (Tumorsuppressorgenen) und Nicht-BRCA-Genen, die das Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs erhöhen.
• Somatische Mutationen: Somatische oder erworbene Mutationen sind dagegen solche, die nach der Geburt auftreten und nicht von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden (nicht erblich). Diese Mutationen sind nicht in allen Zellen vorhanden, sondern treten in einem bestimmten Zelltyp auf, während diese Zelle bösartig oder krebsartig wird. Viele der gezielten Therapien zur Behandlung von Krebs zielen auf Veränderungen des Zellwachstums ab, die durch diese speziellen Mutationen verursacht werden.

Onkoproteine

Onkoproteine ​​sind das Produkt (die Proteine), für das Onkogene kodieren und das bei der Transkription und Translation des Gens entsteht (der Prozess des "Aufschreibens des Codes" auf RNA und der Herstellung der Proteine).

Es gibt viele Arten von Onkoproteinen, abhängig vom vorhandenen spezifischen Onkogen, aber die meisten wirken, um das Zellwachstum und die Zellteilung zu stimulieren, den Zelltod (Apoptose) zu hemmen oder die Zelldifferenzierung zu hemmen (der Prozess, durch den Zellen einzigartig werden). Diese Proteine ​​können auch eine Rolle bei der Progression und Aggressivität eines bereits vorhandenen Tumors spielen.

Geschichte

Das Konzept der Onkogene war seit über einem Jahrhundert theoretisiert, aber das erste Onkogen wurde erst 1970 isoliert, als ein Onkogen in einem krebserregenden Virus namens Rous-Sarkom-Virus (einem Hühner-Retrovirus) entdeckt wurde. Es war bekannt, dass einige Viren und andere Mikroorganismen Krebs verursachen können. Tatsächlich werden 20% bis 25% der Krebserkrankungen weltweit und etwa 10% in den USA durch diese unsichtbaren Organismen verursacht.

Die Mehrzahl der Krebserkrankungen tritt jedoch nicht in Bezug auf einen infektiösen Organismus auf, und 1976 wurde festgestellt, dass viele zelluläre Onkogene mutierte Protoonkogene sind. Gene, die normalerweise beim Menschen vorhanden sind.

Seit dieser Zeit wurde viel darüber gelernt, wie diese Gene (oder die Proteine, für die sie kodieren) funktionieren. Einige der aufregenden Fortschritte bei der Krebsbehandlung sind darauf zurückzuführen, dass die für das Krebswachstum verantwortlichen Onkoproteine ​​gezielt eingesetzt werden.

Typen und Beispiele

Verschiedene Arten von Onkogenen haben unterschiedliche Auswirkungen auf das Wachstum (Wirkmechanismen). Um diese zu verstehen, ist es hilfreich zu untersuchen, was an der normalen Zellproliferation beteiligt ist (normales Wachstum und Zellteilung).

Die meisten Onkogene regulieren die Proliferation von Zellen, aber einige hemmen die Differenzierung (der Prozess, dass Zellen zu einzigartigen Zelltypen werden) oder fördern das Überleben von Zellen (hemmen den programmierten Tod oder die Apoptose). Neuere Forschungen legen auch nahe, dass Proteine, die von einigen Onkogenen produziert werden, das Immunsystem unterdrücken und die Wahrscheinlichkeit verringern, dass abnormale Zellen von Immunzellen wie T-Zellen erkannt und eliminiert werden.

Das Wachstum und die Teilung einer Zelle

Hier ist eine sehr vereinfachte Beschreibung des Prozesses des Zellwachstums und der Zellteilung:

1. Ein Wachstumsfaktor, der das Wachstum stimuliert, muss vorhanden sein.
2. Wachstumsfaktoren binden an einen Wachstumsfaktorrezeptor auf der Oberfläche der Zelle.
3. Die Aktivierung des Wachstumsfaktorrezeptors (aufgrund der Bindung von Wachstumsfaktoren) aktiviert signaltransduzierende Proteine. Es folgt eine Signalkaskade, um die Nachricht effektiv an den Zellkern zu übertragen.
4. Wenn das Signal den Zellkern erreicht, initiieren Transkriptionsfaktoren im Zellkern die Transkription.
5. Zellzyklusproteine ​​beeinflussen dann das Fortschreiten der Zelle durch den Zellzyklus.

Während es mehr als 100 verschiedene Funktionen von Onkogenen gibt, können sie in mehrere Haupttypen unterteilt werden, die eine normale Zelle in eine autarke Krebszelle verwandeln. Es ist wichtig zu beachten, dass mehrere Onkogene Proteine ​​produzieren, die in mehr als einem dieser Bereiche funktionieren.

Wachstumsfaktoren

Einige Zellen mit Onkogenen werden autark, indem sie die Wachstumsfaktoren herstellen (synthetisieren), auf die sie reagieren. Die Zunahme der Wachstumsfaktoren allein führt nicht zu Krebs, sondern kann zu einem schnellen Wachstum der Zellen führen, was die Wahrscheinlichkeit von Mutationen erhöht.

Ein Beispiel ist das Protoonkogen SIS, das bei Mutation zur Überproduktion des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktors (PDGF) führt. Erhöhter PDGF ist bei vielen Krebsarten vorhanden, insbesondere bei Knochenkrebs (Osteosarkom) und einer Art von Hirntumor.

Wachstumsfaktorrezeptoren

Onkogene können Wachstumsfaktorrezeptoren auf der Oberfläche von Zellen aktivieren oder erhöhen (an die Wachstumsfaktoren binden).

Ein Beispiel ist das HER2-Onkogen, das zu einer signifikant erhöhten Anzahl von HER2-Proteinen auf der Oberfläche von Brustkrebszellen führt. Bei etwa 25% der Brustkrebserkrankungen sind HER2-Rezeptoren 40- bis 100-mal höher als in normalen Brustzellen. Ein weiteres Beispiel ist der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), der bei etwa 15% der nichtkleinzelligen Lungenkrebserkrankungen vorkommt.

Signaltransduktionsproteine

Andere Onkogene beeinflussen Proteine, die an der Übertragung von Signalen vom Rezeptor der Zelle zum Zellkern beteiligt sind. Von diesen Onkogenen ist die ras-Familie am häufigsten (KRAS, HRAS und NRAS), die insgesamt bei etwa 20% der Krebserkrankungen auftritt. BRAF beim Melanom gehört ebenfalls zu dieser Kategorie.

Nicht-Rezeptor-Proteinkinasen

Nicht-Rezeptor-Proteinkinasen sind ebenfalls in der Kaskade enthalten, die das Signal zum Wachstum vom Rezeptor zum Kern überträgt.

Ein bekanntes Onkogen, das an chronischer myeloischer Leukämie beteiligt ist, ist das Bcr-Abl-Gen (das Philadelphia-Chromosom), das durch eine Translokation von Segmenten von Chromosom 9 und Chromosom 22 verursacht wird. Wenn das von diesem Gen produzierte Protein, eine Tyrosinkinase, kontinuierlich produziert wird führt zu einem kontinuierlichen Signal für das Wachstum und die Teilung der Zelle.

Transkriptionsfaktoren

Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die regulieren, wann Zellen eintreten und wie sie den Zellzyklus durchlaufen.

Ein Beispiel ist das Myc-Gen, das bei Krebsarten wie einigen Leukämien und Lymphomen übermäßig aktiv ist.

Zellzyklus-Kontrollproteine

Zellzyklus-Kontrollproteine ​​sind Produkte von Onkogenen, die den Zellzyklus auf verschiedene Weise beeinflussen können.

Einige, wie Cyclin D1 und Cyclin E1, arbeiten daran, bestimmte Phasen des Zellzyklus zu durchlaufen, wie beispielsweise den G1 / S-Kontrollpunkt.

Regulatoren der Apoptose

Onkogene können auch Onkoproteine ​​produzieren, die die Apoptose (programmierten Zelltod) reduzieren und zu einem verlängerten Überleben der Zellen führen.

Ein Beispiel ist Bcl-2, ein Onkogen, das ein mit der Zellmembran assoziiertes Protein produziert, das den Zelltod (Apoptose) verhindert.

Onkogene und Krebsbehandlung

Die Erforschung von Onkogenen hat bei einigen der neueren Behandlungsoptionen für Krebs eine bedeutende Rolle gespielt und auch verstanden, warum bestimmte Behandlungen bei manchen Menschen möglicherweise nicht so gut funktionieren.

Krebs und Onkogensucht

Krebszellen neigen dazu, viele Mutationen zu haben, die eine Reihe von Prozessen im Wachstum der Zelle beeinflussen können, aber einige dieser Onkogene (mutierte oder beschädigte Protoonkogene) spielen eine größere Rolle für das Wachstum und das Überleben von Krebszellen als andere. Zum Beispiel gibt es mehrere Onkogene, die mit Brustkrebs assoziiert sind, aber nur wenige, die für das Fortschreiten von Krebs wesentlich zu sein scheinen. Die Abhängigkeit von Krebs von diesen speziellen Onkogenen wird als bezeichnet Onkogensucht.

Forscher haben diese Abhängigkeit von bestimmten Onkogenen - der sprichwörtlichen "Achillesferse" von Krebs - genutzt, um Medikamente zu entwickeln, die auf die von diesen Genen produzierten Proteine ​​abzielen. Beispiele beinhalten:

• Das Medikament Gleevec (Imatinib) für chronische myeloische Leukämie, die auf den Signalwandler abl abzielt
• HER2 zielgerichtete Therapien dass Zielzellen mit einer HER-2 / neu-Onkogensucht bei Brustkrebs
• EGFR zielgerichtete Therapien für Krebserkrankungen mit einer EGFR-Onkogensucht bei Lungenkrebs
• BRAF-Inhibitoren bei Melanomen mit einer BRAF-Onkogensucht
• Medikamente wie Vitrakvi (Larotrectinib) die Proteine ​​hemmen, die von NTRK-Fusionsgenen produziert werden, und eine Reihe verschiedener Krebsarten, die das Onkogen enthalten, wirksam sein können
• Andere gezielte Therapien Dazu gehören Medikamente gegen Kras bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, Cyclin D1 bei Speiseröhrenkrebs, Cyclin E bei Leberkrebs, Beta-Catenin bei Dickdarmkrebs und vieles mehr

Onkogene und Immuntherapie

Ein Verständnis der von Onkogenen produzierten Proteine ​​hat den Forschern auch geholfen zu verstehen, warum einige Menschen mit Krebs möglicherweise besser auf Immuntherapeutika ansprechen als andere, beispielsweise warum Menschen mit Lungenkrebs, die eine EGFR-Mutation enthalten, weniger wahrscheinlich auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen.

Im Jahr 2004 fand ein Forscher heraus, dass Krebszellen mit RAS-Mutationen auch ein Zytokin (Interleukin-8) produzierten, das die Immunantwort unterdrückt. Ein großer Prozentsatz der Bauchspeicheldrüsenkrebserkrankungen weist RAS-Mutationen auf, und es wird angenommen, dass die Unterdrückung der Immunantwort durch das Onkogen erklären kann, warum Immuntherapeutika bei der Behandlung dieser Krebsarten relativ unwirksam waren.

Andere Onkogene, die das Immunsystem negativ zu beeinflussen scheinen, umfassen EGFR, Beta-Catenin, MYC, PTEN und BCR-ABL.

Ein Wort von Verywell

Ein Verständnis der Protoonkogene, Onkogene und Tumorsuppressorgene hilft den Forschern, sowohl die Prozesse zu verstehen, die zur Entstehung und zum Fortschreiten von Krebs führen, als auch Methoden zur Behandlung von Krebserkrankungen, die auf den besonderen Wirkungen der Produkte von Onkogenen beruhen. Sobald weitere Informationen verfügbar sind, werden diese Entdeckungen wahrscheinlich nicht nur zu weiteren Therapien zur Behandlung von Krebs führen, sondern auch dazu beitragen, die Prozesse zu entschlüsseln, mit denen Krebs beginnt, sodass auch vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden können.