Pseudo-Progression mit Krebsbehandlung

Inhalt

• Überblick
• Diagnose
• Management / Behandlung
• Prognose
• Bewältigung

Die Pseudoprogression von Krebs oder die offensichtliche Verschlechterung eines Krebses, wenn er sich tatsächlich bessert, ist ein relativ neues Konzept in der Krebsbehandlung. Mit Ausnahme einer Art von Hirntumor wurde es erst mit der Einführung von Immuntherapeutika wie Checkpoint-Inhibitoren relativ häufig, dass Tumore in bildgebenden Untersuchungen anfänglich an Größe zunahmen, nur um an Größe (oder Anzahl der Metastasen) abzunehmen ) später.

Pseudoprogression ist wichtig, um angemessen zu verstehen und zu handhaben, da sie von wahrer Progression unterschieden werden muss. Mit wahrer Progression würden fortgesetzte Checkpoint-Inhibitoren eine Therapie fortsetzen, die nicht wirksam ist. Es ist jedoch wichtig, die Checkpoint-Inhibitoren mit Pseudoprogression fortzusetzen, da die Tumoren schließlich auf diese Medikamente ansprechen, manchmal mit dramatischen und dauerhaften Reaktionen (dauerhafte Verbesserung des Krebses).

Überblick

Die Einführung von Immuntherapeutika hat die Krebsbehandlung grundlegend verändert, jedoch Konzepte mit sich gebracht, die bei früheren Behandlungsoptionen nicht (zumindest nicht oft) gesehen wurden. Einige davon sind:

• Dauerhafte Antworten: Eine "dauerhafte Reaktion" ist ein Begriff, der sich auf eine Reaktion auf eine lang anhaltende Behandlung bezieht. Eine Reihe von Menschen (aber immer noch eine Minderheit) mit sehr fortgeschrittenen Krebserkrankungen haben ihre Tumoren gut kontrolliert gesehen und verschwinden manchmal vollständig, ohne dass Anzeichen einer Rückkehr vorliegen. Und mit Checkpoint-Inhibitoren kann die Behandlung im Gegensatz zu Behandlungen wie Chemotherapie auch nach Absetzen des Medikaments weiter wirken. Es wurde sogar darüber gesprochen, dass einige Menschen, die mit diesen Medikamenten behandelt werden, möglicherweise von Krebs im Stadium 4 geheilt werden. Das ist nicht überraschend. Es gab seltene Fälle einer spontanen Remission von Krebs, und der Mechanismus scheint dem von Immuntherapeutika ähnlich zu sein.
• Hyperprogression: Bei einem kleinen Prozentsatz der Menschen hat der Erhalt von Checkpoint-Inhibitoren zu einem sehr schnellen Wachstum ihrer Krebserkrankungen geführt - schneller als erwartet, wenn der Krebs in seinem eigenen Tempo fortgeschritten wäre.
• Pseudoprogression: Die Pseudoprogression eines Krebses bezieht sich auf eine Zunahme der Größe eines Tumors oder der Anzahl von Metastasen bei bildgebenden Tests, d. H. nicht aufgrund des Wachstums oder der Ausbreitung des Krebses.

Obwohl es Tests gibt, die helfen können, vorherzusagen, wer am besten auf diese Medikamente anspricht, gibt es derzeit keine objektiven Möglichkeiten, um vorherzusagen, wer möglicherweise Hyperprogression oder Pseudoprogression entwickelt.

Definitionen von Pseudoprogression

Es gibt keine allgemein akzeptierte Definition von Pseudoprogression, und die genaue Definition variiert zwischen den Studien.

In einer Studie aus dem Jahr 2019, in der Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs untersucht wurden, wurde eine Pseudoprogression diagnostiziert, wenn nach einer RECIST-definierten Progression eine von RECIST definierte Antwortkriterium bei soliden Tumoren auftrat, wobei der größte Durchmesser der Zielläsionen um abnahm mindestens 30% ab dem Zeitpunkt der Bestimmung des Fortschreitens (nicht ab dem Ausgangswert).

In einer Studie von 2018 an Menschen mit metastasiertem Melanom wurde Pseudoprogression als eine Zunahme der Tumorlast bei der Bildgebung um 25% oder mehr in Woche 12 definiert, die in späteren Bildgebungsstudien nicht als fortschreitende Krankheit bestätigt wurde.

Mechanismus

Pseudoprogression kann aufgrund von mehr als einem Mechanismus auftreten:

Immuninfiltration

Es wird angenommen, dass Pseudoprogression häufig auf die Immunzellen zurückzuführen ist, die einen Tumor als Reaktion auf Immuntherapeutika infiltrieren und umgeben. Während die Größe eines Tumors bei Bildgebungstests an Größe zuzunehmen scheint, kann die offensichtliche Zunahme darauf zurückzuführen sein, dass Bildgebungstests beide Tumoren erfassen und umgebende Immunzellen. Bei Biopsieproben, die während der Pseudoprogression entnommen wurden, kann die tatsächliche Größe des Tumors tatsächlich signifikant abgenommen haben.

Wenn bei der Bildgebung mit Pseudoprogression neue Metastasen beobachtet werden, wird angenommen, dass kleine Metastasen (Mikrometastasen) bereits vor Beginn der Immuntherapie vorhanden waren, aber aufgrund der umgebenden Immunzellen jetzt groß genug sind, um in Bildgebungsstudien gesehen zu werden.

Während dieses Konzept verwirrend ist, haben wir in der Vergangenheit gesehen, wie Immunzellen in einer anderen Umgebung eine "Masse" verursachen können. Die vergrößerten Lymphknoten oder "geschwollenen Drüsen", die häufig bei Virusinfektionen oder Halsentzündungen auftreten, hängen mit der Ansammlung von Immunzellen in den Knoten zusammen.

Das Konzept der Pseudoprogression kann schwierig zu verstehen sein, da wir neu über Tumore nachdenken müssen. In der Vergangenheit konzentrierten sich die meisten Diskussionen über Krebs nur auf den Tumor. Zur Zeit lernen wir, dass die Tumor-Mikroumgebung- Die "normalen" Zellen in der Umgebung eines Tumors spielen eine sehr wichtige Rolle sowohl für das Tumorwachstum als auch für das Ansprechen auf die Behandlung. Es ist diese Tumormikroumgebung, die wahrscheinlich zumindest in einigen Fällen für die mit Pseudoprogression beobachteten Befunde verantwortlich ist.

Verspätete Antwort

Es ist auch hilfreich zu verstehen, wie Immuntherapeutika (Checkpoint-Inhibitoren) im Vergleich zu anderen Krebsbehandlungen wirken, wenn man die Reaktion auf diese Medikamente betrachtet. Behandlungen wie Chemotherapie und Bestrahlung führen fast sofort zum Tod von Krebszellen, und eine Reaktion kann schnell sichtbar werden. Da Checkpoint-Inhibitoren im Wesentlichen die Bremsen des körpereigenen Immunsystems lösen, kann es länger dauern, bis diese Behandlungen wirken. Sobald die Immunzellen in der Lage sind, Krebszellen zu erkennen, müssen sie sich vermehren und reisen, um einen Tumor zu infiltrieren, bevor sie den Tod von Krebszellen verursachen. Während dieser Zeit kann ein Tumor weiter wachsen (verzögerte Reaktion), bevor er auf das Medikament anspricht.

Checkpoint-Inhibitoren und Pseudoprogression

Eine Pseudoprogression im Zusammenhang mit der Immuntherapie wurde erstmals bei Personen mit metastasiertem Melanom festgestellt, die mit dem Checkpoint-Inhibitor Yervoy (Ipilimumab) behandelt wurden. Seitdem wurde das Phänomen auch bei anderen Arzneimitteln dieser Kategorie beobachtet. Es gibt drei Unterkategorien von Checkpoint-Inhibitoren, die derzeit von der FDA für die Behandlung von Krebs zugelassen sind (allerdings mit unterschiedlichen Indikationen).

PD-1-Inhibitoren:

• Keytruda (Pembrolizumab)
• Opdivo (Nivolumab)
• Libtayo (Cemiplimab)

PD-L1-Inhibitoren:

• Tecentriq (Atezolizumab)
• Imfinzi (Durvalumab)
• Bavencio (Avelumab)

CTLA-4-Inhibitor:

• Yervoy (Ipilimumab)

Glioblastom (Hirntumor) und Pseudoprogression

Während sich dieser Artikel auf Checkpoint-Inhibitoren und Pseudoprogression konzentriert, wurde er seit einiger Zeit beim Glioblastom (einer Art von Hirntumor) und vor allem bei neueren Behandlungen beobachtet. Menschen mit Glioblastom, die mit der Kombination des Chemotherapeutikums Temodor (Temozolomid) und Bestrahlung behandelt werden, weisen eine hohe Inzidenz von Pseudoprogressionen auf. Dies unterscheidet sich von der unten diskutierten Pseudoprogression darin, dass Tests wie die Perfusions-MRT verwendet werden können, um Pseudoprogression von wahrer Progression zu unterscheiden.

Gezielte Therapien und Pseudoprogression

Eine Zunahme der Größe von Tumoren, gefolgt von einer Stabilisierung, wurde auch bei den als Tyrosinkinase-Inhibitoren bekannten zielgerichteten Therapiemedikamenten beobachtet. In der Tat ist dies der Grund, warum diese Medikamente manchmal fortgesetzt werden, selbst wenn ein Krebs in bildgebenden Untersuchungen Fortschritte zu machen scheint. Chemotherapien sind im Allgemeinen zellabtötende Medikamente, die Krebspatienten verabreicht werden, um hauptsächlich Krebszellen abzutöten, aber zwangsläufig auch einige normale Zellen abzutöten. Gezielte Therapien sind insofern spezifischer, als sie darauf ausgelegt sind, ein bestimmtes Protein - das normalerweise aus einer Mutation resultiert - der Krebszelle zu treffen und daher die schlechten Zellen gezielter abzutöten. Schließlich setzt die Immuntherapie die körpereigenen Abwehrzellen frei, um Krebs zu bekämpfen, in den meisten Fällen auch auf spezifischere Weise.

Krebserkrankungen, für die Pseudoprogression dokumentiert wurde

Pseudoprogression wurde bei einer Reihe verschiedener Krebsarten beobachtet, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, darunter:

• Melanom
• Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
• Hodgkin-Lymphom
• Blasenkrebs (Urothelkarzinom)
• Nierenkrebs (Nierenzellkarzinom)

Vorfall

Die Inzidenz von Pseudoprogressionen ist etwas schwierig zu definieren, da es keine allgemein akzeptierte Definition gibt und die Maßnahmen zwischen den Studien variieren. Die Inzidenz scheint auch zwischen verschiedenen Krebsarten zu variieren.Was sicherer ist, ist, dass es wahrscheinlich ist, dass sowohl das Auftreten von Pseudoprogression als auch unser Verständnis des Phänomens zunehmen werden, wenn diese Medikamente häufiger verwendet werden.

Melanom

Die Inzidenz von Pseudoprogressionen bei der Immuntherapie scheint bei Melanomen am höchsten zu sein, wobei die Raten je nach Studie zwischen 4% und 10% liegen.

Lungenkrebs

Eine große Studie aus dem Jahr 2019 wurde in der Journal of Thoracic Oncology untersuchten die Reaktionen auf Opdivo (Nivolumab) bei Menschen, die wegen fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs behandelt wurden. In der Studie sprachen 20% der Menschen auf das Medikament an, während 53% eine Progression erlebten. Die Pseudoprogressionsrate betrug 3% und wurde am häufigsten früh (1 Monat) mit einer Reaktion von 3 Monaten beobachtet.

Eine andere Studie aus dem Jahr 2018 wurde in veröffentlicht JAMA Onkologie fanden die Inzidenz 4,7%.

Andere Krebsarten

Pseudoprogression wurde auch gelegentlich bei Nierenkrebs (Nierenzellkarzinom) und Blasenkrebs (Urothelkarzinom) festgestellt. Da das erste Immuntherapeutikum 2019 für Brustkrebs zugelassen wurde, ist für einige Zeit nicht bekannt, wie hoch die tatsächliche Inzidenz bei diesen anderen Krebsarten ist.

Wann tritt es auf?

Pseudoprogression tritt am häufigsten in den ersten Wochen nach Beginn der Immuntherapie auf, wurde jedoch erst 12 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet. Die durchschnittliche Zeit bis zur Reaktion auf Bildgebungstests (wenn der Tumor bei Scans abnimmt) beträgt 6 Monate.

Diagnose

Vor Beginn der Immuntherapie ist es schwierig zu wissen, ob eine Pseudoprogression auftreten kann. Obwohl es Tests gibt, die einen gewissen Wert für die Vorhersage haben, wer auf diese Medikamente ansprechen kann (wie PD-L1-Spiegel (Expression), Belastung durch Tumormutationen, Tumor-infiltrierende Lymphozyten usw.), wurden diese Tests nicht mit dem Vorhandensein von assoziiert bisher keine Pseudoprogression.

Daher kann die Diagnose einer Pseudoprogression normalerweise erst vermutet werden, wenn bei einem Scan eine Zunahme der Tumorgröße festgestellt wird. Zu diesem Zeitpunkt wird es wichtig zu versuchen, die Pseudoprogression von der tatsächlichen Progression des Tumors zu unterscheiden. Ein Prozess, der trotz der Entwicklung von Kriterien für die Immunantwort, die entwickelt wurden, immer noch eine Herausforderung darstellt.

Bildgebende Tests

Es wurde angenommen, dass PET-Scans dazu beitragen können, Pseudoprogression von echtem Fortschreiten zu unterscheiden, da PET-Scans ein "Funktionstest" (sie erfassen die Stoffwechselaktivität eines Tumors) anstelle eines "strukturellen" Tests (wie CT oder MRT) sind. Leider kann die Infiltration von Immunzellen in und um einen Tumor zu einer erhöhten Stoffwechselaktivität führen, und PET-Scan-Ergebnisse können das wahre Fortschreiten eines Tumors nachahmen.

In einigen Fällen können Änderungen bei Bildgebungstests darauf hinweisen, dass ein echtes Fortschreiten wahrscheinlicher ist. Neue Metastasen in Organen, in denen zuvor keine Metastasen vorhanden waren (z. B. im Gehirn, in den Knochen oder in anderen Organen), erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass eine Veränderung ein echtes Fortschreiten darstellt. Das Auftreten kleiner Metastasen kann jedoch darauf zurückzuführen sein, dass sich Immunzellen um eine Metastasierungsstelle versammeln, die vor Beginn der Behandlung vorhanden war, aber immer noch zu klein ist, um durch verfügbare Bildgebungstests nachgewiesen zu werden.

Ergebnisse der Gewebebiopsie

Eine Biopsie eines Tumors, die während der Pseudoprogression entnommen wurde, kann eine Infiltration von Lymphozyten in den Tumor zeigen. Biopsien sind jedoch invasiv und je nach Lage des Tumors manchmal sehr schwierig durchzuführen.

Klinische Symptome

Eine sehr wichtige Variable bei dem Versuch, zwischen Pseudoprogression und wahrer Progression zu unterscheiden, sind die Symptome eines Patienten. Wenn eine Person Bildgebungstests hat, die eine Zunahme der Größe eines Tumors zeigen, aber stabil sind oder sich verbessern, ist es wahrscheinlicher, dass es sich um eine Pseudoprogression handelt. Im Gegensatz dazu ist es wahrscheinlicher, dass ein Tumor zunimmt und eine Person sich verschlechternde Symptome, neue Symptome oder einen allgemeinen Gesundheitsverlust aufweist.

Bestätigung der Pseudoprogression

Bei Verdacht auf Pseudoprogression werden in der Regel Nachuntersuchungen durchgeführt, es gibt jedoch keine allgemeinen Richtlinien für die Häufigkeit dieser Untersuchungen. Einige Ärzte empfehlen einen Scan in vier oder acht Wochen, aber es kann länger dauern, bis bekannt ist, ob eine Zunahme der Tumorlast auf Pseudoprogression oder echte Progression zurückzuführen ist.

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA)

In Zukunft kann zirkulierende Tumor-DNA, die in Blutproben (flüssige Biopsieproben) nachgewiesen wurde, hilfreich sein, um Pseudoprogression von wahrer Progression zu unterscheiden, zumindest bei einigen Krebsarten.

Eine Studie aus dem Jahr 2018, veröffentlicht in JAMA Onkologie fanden heraus, dass die Messung der ctDNA die Pseudoprogression bei Menschen mit metastasiertem Melanom, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, zuverlässig von der tatsächlichen Progression unterscheiden kann. Bei einer Pseudoprogression wäre zu erwarten, dass die Menge an zirkulierender Tumor-DNA (DNA-Stücke aus dem Tumor im Blutkreislauf) abnimmt, während eine Zunahme der tatsächlichen Progression zu erwarten ist (wenn der Tumor tatsächlich wächst und sich verschlechtert). Die Studie ergab, dass ctDNA sehr empfindlich war (90%), da nur sehr wenige Menschen mit einer echten Progression ein günstiges ctDNA-Profil hatten. Ebenso wurde festgestellt, dass ctDNA sehr empfindlich ist (100%), da alle Personen mit Pseudoprogression ein günstiges ctDNA-Profil hatten.

Die Messung der ctDNA war nur für diejenigen anwendbar, bei denen Tumormutationen identifiziert werden konnten (70% der Patienten mit Melanom), und es ist unwahrscheinlich (zumindest zu diesem Zeitpunkt), eine gute Methode zur Bewertung der Pseudoprogression bei Menschen mit Tumoren zu sein, die dies nicht tun identifizierbare Mutationen haben.

Differenzialdiagnose

Wenn in bildgebenden Untersuchungen eine Progression beobachtet wird, ist es wichtig zu unterscheiden, ob dies auf eine echte Progression, Hyperprogression, eine Nebenwirkung des Immuntherapeutikums oder eine Pseudoprogression zurückzuführen ist. Gegenwärtig gibt es keine Blutuntersuchung oder Anzeichen auf Abbildungsfilmen, die für diese Unterscheidung hilfreich sind. Die Differentialdiagnose der Pseudoprogression umfasst:

• Wahre Weiterentwicklung: Eine echte Progression bedeutet, dass ein Tumor trotz der Anwendung einer Immuntherapie weiter wächst, wobei das Wachstum ähnlich dem ist, was zu erwarten wäre, wenn keine Behandlung gegeben würde.
• Hyperprogression: Bei einer kleinen Anzahl von Personen, denen Checkpoint-Inhibitoren verabreicht wurden, kann ein Tumor wachsen schneller als zu erwarten wäre, wenn keine Behandlung gegeben würde. Hyperprogression hat keine allgemein akzeptierte Definition, aber Maßnahmen, die in Studien angewendet wurden, umfassen eine Zeit bis zum Versagen der Behandlung von weniger als zwei Monaten, einen Anstieg der Tumorlast um mindestens 50% im Vergleich zu der vor der Behandlung oder mehr als zweifache Zunahme der Tempo oder Progressionsrate.
• Interstitielle Lungenerkrankung: Immuntherapie kann manchmal eine interstitielle Lungenerkrankung verursachen und eine nachteilige Wirkung haben. Es kann schwierig sein, die Ergebnisse zunächst von einem wachsenden Lungentumor (oder Lungenmetastasen) zu unterscheiden.

Entscheidung fällen

Es gibt keine spezifischen Richtlinien für den Umgang mit einer möglichen Pseudoprogression, sondern die Änderungen der Bildgebung, der klinischen Symptome und anderer Befunde müssen für jede Person abgewogen werden. Während das Fehlen eines sofortigen Ansprechens auf die Behandlung in der Vergangenheit häufig zu der Schlussfolgerung führte, dass eine Behandlung unwirksam war, ist es bei Immuntherapeutika wichtig, eine Behandlung nicht abzubrechen, die sich als wirksam herausstellen könnte. manchmal mit Reaktionen, die bei der Behandlung von fortgeschrittenem Krebs selten zuvor beobachtet wurden.

Management / Behandlung

Die Behandlung eines Tumors (oder von Metastasen), deren Größe in bildgebenden Untersuchungen zuzunehmen scheint, hängt von einer sorgfältigen klinischen Beurteilung ab und muss für jede Person individuell angepasst werden.

Wenn eine Pseudoprogression vermutet wird, ein Patient jedoch stabil ist, wird die Immuntherapie normalerweise fortgesetzt, jedoch mit sorgfältigen bildgebenden Folgetests. Derzeit gibt es kein festgelegtes Protokoll, aber viele Ärzte werden die Scans in vier bis acht Wochen überprüfen. In einigen Fällen wurde jedoch seit 12 Wochen keine Reaktion auf die Behandlung mit Pseudoprogression beobachtet.

Prognose

Menschen mit Pseudoprogression sind sicherlich besser als Menschen mit wahrer Progression, aber viele Menschen wundern sich über die Ergebnisse von Menschen mit Pseudoprogression im Vergleich zu Menschen, die sofort auf diese Medikamente reagieren. Insgesamt haben Menschen mit Pseudoprogression tendenziell ähnliche Ergebnisse wie Menschen ohne Pseudoprogression.

Eine Studie aus dem Jahr 2016, in der Menschen mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebsarten untersucht wurden, darunter Melanom, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs und Brustkrebs, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, ergab, dass Pseudoprogression relativ selten war, zeigte jedoch eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Menschen mehr als überleben würden ein Jahr.

Bewältigung

Während sich die Behandlungen für fortgeschrittene Krebsarten wie Lungenkrebs und Melanom in den letzten Jahren stark verbessert haben, haben sie auch die Angst vor dem Warten mit sich gebracht. Zu den ersten Tests für diese Krebsarten gehört häufig die Sequenzierung der nächsten Generation. Diese Tests liefern möglicherweise zwei bis vier Wochen lang keine Ergebnisse. Diese Wartezeit ist zwar lang, aber wichtig, um die Krankheit richtig zu behandeln. Zum Beispiel werden Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, die Genmutationen und andere genomische Veränderungen in ihren Tumoren aufweisen, normalerweise besser mit gezielten Therapien versorgt, und eine Immuntherapie könnte mehr Schaden als Nutzen verursachen.

Auf andere Weise kann es herzzerreißend sein, darauf zu warten, ob eine Vergrößerung eines Tumors bei einem Scan eine Pseudoprogression darstellt oder nicht, da sich die Menschen fragen, ob die Behandlung, die sie erhalten, überhaupt etwas bewirkt. Dies kann eine Herausforderung sein, da Sie bereits mit der Angst vertraut sind, auf Scanergebnisse zu warten (Scanxiety).

Es gibt keine einfache Lösung für Angstzustände, aber die Verbindung zu anderen, insbesondere zu denen, die sich einem ähnlichen Wartespiel gegenübersehen, kann von unschätzbarem Wert sein. Einige Menschen haben möglicherweise Selbsthilfegruppen in ihrer Gemeinde, aber Online-Krebsunterstützungsgemeinschaften ermöglichen es Menschen, rund um die Uhr mit anderen in Kontakt zu treten, die sich einer sehr ähnlichen Reise gegenübersehen.

Für Freunde und Familie kann die Angst ebenfalls sehr groß sein, und Sie versuchen möglicherweise, Ihre Lieben darüber aufzuklären, warum Warten wichtig ist. Wenn diese neueren Therapien der Öffentlichkeit besser bekannt werden, wird hoffentlich die historische Ansicht, dass die Behandlung sofort begonnen werden sollte und wenn eine Behandlung nicht sofort funktioniert, sollte sie abgebrochen werden, durch ein Verständnis ersetzt, warum sich dies jetzt geändert hat.