Inhalt
- Der Harnstoffzyklus
- Harnstoffzyklusstörungen
- Symptome
- Diagnose
- Behandlung
- Prognose und Management
- Genetik
Der Harnstoffzyklus
Die Chemie des Harnstoffkreislaufs kann ziemlich einschüchternd sein. Die Hauptidee ist jedoch, dass der Harnstoffkreislauf ein mehrstufiger biochemischer Prozess ist, mit dem der Körper bestimmte Abfallprodukte loswird. Der Körper muss regelmäßig Proteine abbauen. Diese können von überschüssigem Protein stammen, das über Lebensmittel aufgenommen wird, oder als Protein aus alten Körperzellen, die ersetzt werden müssen.
Wenn Proteine im Körper abgebaut werden, entsteht eine Abfallsubstanz namens Ammoniak. Das Problem mit Ammoniak ist, dass es ziemlich giftig ist und es schwierig ist, sicher auszuscheiden. Der Körper hat also einen Prozess namens Harnstoffkreislauf, der Ammoniak in eine weniger giftige Chemikalie namens Harnstoff umwandelt. Dies geschieht hauptsächlich in der Leber. Hier katalysieren verschiedene spezialisierte Proteine eine Reihe von Reaktionen, die letztendlich zur Bildung von Harnstoff führen. Von dort wird Harnstoff in den Blutkreislauf freigesetzt. Schließlich gelangt es zu den Nieren, wo es über den Urin aus dem Körper austritt.
Harnstoffzyklusstörungen
Harnstoffzyklusstörungen treten auf, wenn eines der in diesem Prozess benötigten Helferproteine nicht sehr gut funktioniert. Das Problem könnte ein Enzym oder ein spezielles Protein sein, das Materialien in kleinere Teile der Zelle hinein und aus diesen heraus transportiert. Dies geschieht aufgrund eines vererbten genetischen Defekts.
Bei einer Störung des Harnstoffzyklus beginnt sich Ammoniak im Körper auf toxische Werte aufzubauen, da es normalerweise nicht über den Harnstoffzyklus entsorgt werden kann. Dies führt zu den Symptomen dieser Störungen.
Es wird angenommen, dass Harnstoffzyklusstörungen ungefähr eines von 35.000 Säuglingen betreffen. Diese Zahl ist jedoch wahrscheinlich höher, wenn man Teilfehler berücksichtigt. Harnstoffzyklusstörungen fallen in eine größere Kategorie von Krankheiten, die als angeborene Stoffwechselstörungen bezeichnet werden.
Typen
Vererbte Defekte in einem der folgenden Proteine können Störungen des Harnstoffzyklus verursachen:
- Carbamoylphosphatsynthetase I (CPS1)
- Ornithin-Transcarbamylase (OTC)
- Argininosuccinsäure-Synthetase (ASS1)
- Argininosuccinsäure-Lyase (ASL)
- N-Acetylglutamat-Synthetase (NAGS)
- Arginase (ARG1)
- Ornithin-Translokase (ORNT1)
- Citrin
Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (OTC) ist der häufigste Typ.
In einigen Fällen kann eines dieser Proteine eine gewisse Aktivität aufweisen, ist jedoch möglicherweise viel weniger wirksam als normal. In anderen Fällen funktioniert das Protein möglicherweise überhaupt nicht. Dies macht einen Unterschied in der Schwere der Symptome einer Person.
Symptome
Harnstoffzyklusstörungen verursachen meist Symptome, die das Gehirn und das Nervensystem betreffen. Die spezifischen Symptome und die Schwere von Störungen des Harnstoffzyklus variieren je nach Schwere des genetischen Defekts und dem spezifischen beteiligten Enzym. Einige Menschen haben Proteine, die überhaupt nicht oder extrem schlecht funktionieren. Eine Person mit einer dieser Arten von Defekten in den ersten fünf Proteinen hat schwerwiegendere Symptome aufgrund ihrer Harnstoffzyklusstörung. Dies umfasst CPS1, OTC, ASS1, ASL und NAGS.
Bei Menschen mit schweren Harnstoffzyklusdefekten beginnt sich im Neugeborenenalter Ammoniak im Körper aufzubauen. Diese Säuglinge scheinen bei der Geburt normal zu sein, werden aber bald ziemlich krank. In den ersten Lebenstagen beginnen diese Säuglinge eine Gehirnschwellung (Hirnödem) zu entwickeln. Dies ist ziemlich gefährlich, da es Druck auf einen Teil des Gehirns ausübt, der als Hirnstamm bezeichnet wird. Die Symptome können sehr schnell schwerwiegend werden. Dies können sein:
- Erbrechen und Essstörungen
- Niedrige Körpertemperatur
- Größer als normal schlafen
- Atme zu langsam oder zu schnell
- Anfälle
- Abnormale Muskelsteifheit (als neurologische „Haltung“ bezeichnet)
- Organversagen
- Koma
- Atemstillstand
- Tod
Menschen, deren genetische Defekte nicht so schwerwiegend sind, haben normalerweise erst Monate oder Jahre nach der Geburt Symptome. Bei diesen Menschen wird der Ammoniakspiegel nicht so hoch, sodass die Symptome nicht so schwerwiegend sind. Diese Menschen bemerken möglicherweise erst später in ihrem Leben Symptome. Manchmal sind diese Symptome subtil und chronisch. Zu den chronischen Symptomen gehören beispielsweise:
- Migräneartige Kopfschmerzen
- Beschränkter Intellekt
- Leberprobleme
- Zittern oder Gleichgewichtsstörungen
- Schlafstörung
- Psychiatrische Symptome (wie Stimmungsschwankungen, Hyperaktivität, Aggressivität)
- Zerbrechliches Haar (besonders für ASL)
Bestimmte Arten von Stress können diese Symptome verschlimmern oder neue auslösen. Dies geschieht, wenn der Ammoniakspiegel besonders hoch wird. Beispielsweise kann eine der folgenden Ursachen Symptome auslösen:
- Erkrankung
- Operation
- Längeres Fasten
- Extreme Bewegung
- Gebären
Diese Stressoren können gefährliche Gehirnschwellungen und zusätzliche Symptome wie die folgenden auslösen:
- Appetitverlust
- Erbrechen
- Lethargie
- Wahnvorstellungen und Halluzinationen
- Anfälle
- Koma und Organversagen
Diagnose
Die Diagnose beginnt mit einer sorgfältigen Anamnese und einer körperlichen Untersuchung. Dies beinhaltet Fragen zur Familiengeschichte, einschließlich des Todes von Säuglingen und neurologischer oder psychiatrischer Probleme in der Familie. Ihr Arzt wird ein umfassendes Verständnis der Symptome und aller möglichen Anzeichen der Erkrankung wünschen. Es sind jedoch auch medizinische Tests erforderlich, um eine Störung des Harnstoffzyklus zu diagnostizieren.
Immer wenn eine Person ungeklärte neurologische oder psychiatrische Symptome hat, müssen Ärzte die Möglichkeit eines erhöhten Ammoniakspiegels (sogenannte Hyperammonämie) in Betracht ziehen. Säuglinge mit solchen Symptomen sollten unverzüglich darauf getestet werden. Hyperammonämie ist ein sehr wichtiges Zeichen für eine mögliche Störung des Harnstoffzyklus, kann jedoch auch durch andere Probleme wie Leberversagen oder andere genetische Störungen verursacht werden. Schon früh könnte eine Harnstoffzyklusstörung mit Sepsis verwechselt werden, eine überwältigende Reaktion, die der Körper auf eine Infektion ausübt. Bei einer Harnstoffzyklusstörung ist jedoch keine solche Infektion tatsächlich vorhanden. Eine Vielzahl anderer Blutuntersuchungen kann ebenfalls zur Diagnose einer Harnstoffzyklusstörung verwendet werden.
Um die Diagnose einer Harnstoffzyklusstörung zu bestätigen, sind Gentests erforderlich. Dies kann verwendet werden, um zu beweisen, dass eine Harnstoffzyklusstörung vorliegt, und um auch die spezifische Art der Störung zu identifizieren. Einige der Störungen des Harnstoffzyklus sind in den Standard-Neugeborenen-Screening-Tests enthalten, die alle Säuglinge bei der Geburt erhalten, sodass möglicherweise eine Diagnose daraus abgeleitet wird. In diesen Tests werden jedoch nicht alle Störungen des Harnstoffzyklus untersucht.
Es ist wichtig, dass die Diagnose so schnell wie möglich erfolgt. Dies liegt daran, dass Säuglinge, die einer höheren und längeren Ammoniakbelastung ausgesetzt sind, schwerere Hirnschäden erleiden.
Behandlung
Wenn eine Harnstoffzyklusstörung zum ersten Mal festgestellt wird, ist es wichtig, die Ammoniakmenge im Körper zu verringern. Eine Form der Dialyse ist erforderlich, um die Menge an Ammoniak im Blut schnell zu reduzieren. Die spezifische Art der verwendeten Dialyse kann je nach Alter, Krankheitsgrad, Verfügbarkeit und anderen Faktoren des Patienten variieren. Eine ECMO-Pumpe (extrakorporale Membranoxygenierungspumpe), die mit einem Hämodialysegerät verwendet wird, kann die schnellste Methode sein.
Es gibt auch verschiedene Behandlungen, die gegeben werden können, um die Ausscheidung von Ammoniak zu erhöhen. Diese können während einer Krise in höheren Dosen und als Erhaltungstherapie in niedrigeren Dosen verabreicht werden. Eine solche mögliche Behandlung ist Natriumbenzoat.
Abhängig von der spezifischen Art der Zyklusstörung können auch andere Therapien von Vorteil sein. Beispielsweise kann Carbamylglutamat bei der Behandlung der Harnstoffzyklusstörung vom NAGS-Typ sehr wirksam sein. Die Aminosäure L-Arginin ist ein weiteres Beispiel für eine Therapie, die bei bestimmten Arten von Harnstoffzyklusstörungen von Vorteil ist.
Die Behandlung beinhaltet häufig auch eine gründliche Ernährungsunterstützung. Es kann notwendig sein, die Menge der Proteinaufnahme für einen begrenzten Zeitraum drastisch zu reduzieren. Langfristig müssen die Patienten eine proteinarme Diät einhalten. Sie benötigen möglicherweise auch eine spezifische Ergänzung mit spezifischen Aminosäuren, Vitaminen und Mineralien.
Eine Lebertransplantation ist auch eine Option für einige Menschen mit Harnstoffzyklusstörungen. Dies kann den Zustand möglicherweise vollständig heilen. Ein bereits aufgetretener bleibender Hirnschaden kann jedoch mit einer Lebertransplantation nicht rückgängig gemacht werden.
Personen mit Harnstoffzyklusstörungen müssen von einem medizinischen Experten mit Erfahrung im Umgang mit und der Behandlung dieser Erkrankungen gesehen werden, beispielsweise von einem auf genetische Stoffwechselerkrankungen spezialisierten Arzt.
Prognose und Management
Leider überleben einige Säuglinge mit schweren Harnstoffzyklusstörungen die ersten Lebenswochen nicht. Mit einer schnellen Diagnose und besseren Behandlungen für Harnstoffzyklusstörungen hat sich das Überleben betroffener Säuglinge jedoch dramatisch verbessert.
Ein großer Prozentsatz der Säuglinge leidet unter Entwicklungsverzögerungen und geistiger Behinderung. Wenn keine Lebertransplantation stattfindet, können wiederkehrende Krisen mit erhöhtem Ammoniak weiterhin durch Krankheit oder andere Stressfaktoren ausgelöst werden. Es ist wichtig, dass ein Plan erstellt wird, um mögliche Auslöser von erhöhtem Ammoniak zu behandeln. Diese Perioden mit erhöhtem Ammoniak können für jede Person mit einer Harnstoffzyklusstörung kritisch gefährlich sein, selbst wenn ihre Krankheit normalerweise gut behandelt wird.
Genetik
Mit Ausnahme von OTC werden die Harnstoffzyklusstörungen autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass ein betroffenes Kind sowohl von seiner Mutter als auch von seinem Vater ein betroffenes Gen erhalten muss. Wenn ein betroffenes Kind zu einem Paar geboren wurde, besteht eine 25% ige Wahrscheinlichkeit, dass sein zukünftiges Kind ebenfalls an einer Harnstoffzyklusstörung leidet.
Im Gegensatz zu den Formen der Harnstoffzyklusstörung folgt OTC der X-chromosomalen Vererbung. Das bedeutet, dass sich das betroffene Gen auf dem X-Chromosom befindet (von denen Frauen zwei und Männer eins haben). Aus diesem Grund ist OTC bei Männern häufiger als bei Frauen, und Männer neigen dazu, schwerwiegendere Symptome zu haben.
Frauen mit einer betroffenen Kopie des OTC-Gens haben häufig überhaupt keine oder nur sehr milde Symptome. Eine bedeutende Minderheit dieser Frauen hat jedoch irgendwann in ihrem Leben eine Episode von erhöhtem Ammoniak. Eine Frau mit einem betroffenen OTC-Gen hat eine 50% ige Chance, dass ihr potenzieller Sohn an einer Harnstoffzyklusstörung leidet.
Viele Menschen finden es hilfreich, mit einem genetischen Berater zu sprechen, wenn sie wissen, dass Störungen des Harnstoffzyklus ein Risiko in ihrer Familie darstellen. Vorgeburtliche Tests sind für Störungen des Harnstoffzyklus verfügbar. In einigen Fällen können Paare eine Schwangerschaft beenden, wenn bei einem Kind vor der Geburt eine schwere Form einer Harnstoffzyklusstörung diagnostiziert wird.
Ein Wort von Verywell
Es kann überwältigend sein zu erfahren, dass Ihr Kind an einer schweren genetischen Erkrankung leidet. Bei Patienten werden häufig Harnstoffzyklusstörungen diagnostiziert, wenn sie ziemlich krank sind und eine akute medizinische Intervention benötigen. Wisse, dass du nicht allein bist. Über soziale Medien ist es einfach, mit anderen Familien in Kontakt zu treten, die etwas Ähnliches erlebt haben. Ihr medizinisches Team wird Ihnen dabei helfen, alle Aspekte des Entscheidungsprozesses zu erläutern.