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Im Juli 2015 genehmigte die FDA das neue Medikament Entresto (Novartis) zur Behandlung von Herzinsuffizienz.Die Begeisterung für dieses neue Medikament ist unter Experten für Herzinsuffizienz aus gutem Grund hoch. In einer großen klinischen Studie (PARADIGM-HF) übertraf Entresto Enalapril, das derzeit eine Haupttherapie für Patienten mit Herzinsuffizienz darstellt, deutlich.
Entresto ist das erste Medikament der ARNI-Klasse. Diese Medikamente kombinieren einen ARB-Inhibitor (in diesem Fall Valsartan) mit einem Neoprilysin-Inhibitor (Sacubitril). Die Neprilysin-Hemmung ist das neue Merkmal der ARNI-Medikamente.
Wenn das Enzym Neoprilysin bei Patienten mit Herzinsuffizienz gehemmt wird, steigt der Blutspiegel von natriuretischen Peptiden an. Da natriuretische Peptide bei Herzinsuffizienz von Vorteil sein können, postulierten Forscher, dass Medikamente wie Entresto das Ergebnis von Patienten mit dieser Erkrankung verbessern könnten. Die Ergebnisse der PARADIGM-HF-Studie zeigen, dass die Forscher Recht hatten.
Gibt es einen Nachteil der Neprilysin-Hemmung?
Während Entresto in der PARADIGM-HF-Studie sowohl wirksam als auch sicher zu sein schien, gibt es noch einige Dinge, die wir über die langfristige Hemmung von Neoprilysin nicht wissen.
Neprilysin hat viele Wirkungen zusätzlich zur Verringerung des Spiegels an natriuretischen Peptiden, und einige dieser Wirkungen scheinen vorteilhaft zu sein. Eine Hemmung von Neoprilysin ist daher möglicherweise nicht allgemein sinnvoll.
Insbesondere reduziert Neoprilysin die Anreicherung unerwünschter Proteine im Körper, einschließlich der Proteine, die mit Alzheimer, Amyloidose und sogar Prostatakrebs assoziiert sind. Tatsächlich suchen Forscher aktiv nach Medikamenten, die dies können erhöhen, ansteigen die Aktivität von Neoprilysin in der Hoffnung, dass es helfen könnte, solche Zustände zu behandeln oder zu verhindern. Trotz der Tatsache, dass mit Entresto in der PARADIGM-HF-Studie nur wenige signifikante Nebenwirkungen berichtet wurden, besteht möglicherweise immer noch die Möglichkeit signifikanter Langzeitfolgen mit einem Medikament, das Neoprilysin hemmt.
In keiner meiner Untersuchungen zu Entresto konnte ich (möglicherweise von den Forschern oder von Novartis) die potenziell negativen Folgen einer chronischen Neoprilysin-Hemmung erwähnen. Deshalb habe ich Novartis kontaktiert, um zu fragen, ob das Unternehmen auf die eine oder andere Weise Beweise dafür hat, dass die Verwendung von Entresto das Risiko von Krankheiten wie Alzheimer, Amyloidose oder Prostatakrebs beeinflusst.
Antworten von Novartis:
Nach einigen Tagen, in denen das Unternehmen seine Experten konsultierte, erhielt ich diese Antwort von Novartis. Hier ist es in vollem Umfang:
"Neprilysin ist an einer Reihe von Prozessen im Körper beteiligt, einschließlich des Abbaus einer Vielzahl endogener vasoaktiver Peptide, die Entresto durch gezielte Behandlung mit Neoprilysin verbessern und bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu positiven Effekten führen. Neprilysin ist eines von vielen Enzymen, die am Brechen beteiligt sind Daten aus dem PARADIGM-HF-Entwicklungsprogramm mit mehr als 10.000 untersuchten Patienten weisen nicht auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Amyloidose, Alzheimer oder Prostatakrebs mit Entresto hin. Es ist wichtig zu beachten, dass Patienten mit Herzinsuffizienz eine 50 haben % Sterblichkeitsrate nach 5 Jahren trotz Behandlung mit den besten aktuellen Therapien, eine höhere Sterblichkeitsrate als die meisten Krebsarten. Entresto senkt die Sterblichkeit, verhindert Krankenhausaufenthalte und sorgt dafür, dass sich Menschen mit HF-REF besser fühlen. "
Ich war von ein paar Dingen an dieser Antwort beeindruckt. Erstens war das Unternehmen nicht bereit mit einer sofortigen Antwort auf (was ich denke) eine ziemlich offensichtliche und wichtige Frage.
Darüber hinaus bestreitet das Unternehmen nicht das Risiko, dass die Neoprilysin-Hemmung andere Arten schwerer Krankheiten verschlimmern könnte. Die Tatsache, dass ihre Studien keine Hinweise auf eine solche Verschlechterung zeigten, ist beruhigend, aber wir sollten beachten, dass alle Studien mit Entresto von relativ kurzer Dauer waren und dass nicht klar ist, dass mit Entresto behandelte Patienten besonders auf Amyloidose, Alzheimer oder Prostatakrebs überwacht wurden.
Schließlich schlägt das Unternehmen vor, dass Herzinsuffizienz eine so schlimme Erkrankung ist, dass sich das Risiko lohnt, selbst wenn ihr Medikament diese Krankheiten verursacht oder verschlimmert. Dies ist offensichtlich eine Frage des persönlichen Urteils. Ob ein Patient ein Risiko als lohnenswert ansieht, hängt von seiner eigenen Einschätzung der Risiken im Vergleich zum Nutzen ab. Dies ist natürlich eine schwierige Einschätzung, wenn nicht alle Risiken genannt werden.
Das Fazit
Entresto scheint ein überzeugendes Medikament für Patienten mit Herzinsuffizienz zu sein, und es wird zweifellos stark eingesetzt. Es wird zweifellos vielen Patienten mit Herzinsuffizienz helfen, länger und mit weniger Symptomen zu leben.
Vor allem, weil Entresto das Zeug zu einem Blockbuster-Medikament hat und daher eine große Anzahl von Patienten zum ersten Mal einer Neoprilysin-Hemmung ausgesetzt sein wird, ist es für Novartis (und die FDA) besonders wichtig, sorgfältige Studien nach dem Inverkehrbringen durchzuführen dass „unerwartete“ Nebenwirkungen so schnell wie möglich erkannt und charakterisiert werden können.
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