PIK3CA-Mutationen bei metastasiertem Brustkrebs

Inhalt

• PIK3-Mutationen
• Rolle von PIK3CA-Mutationen bei Brustkrebs
• Piqray (Alpelisib) für MBC mit PIK3CA-Mutationen

PIK3CA-Genmutationen sind genetische Veränderungen, die bei einigen Brustkrebsarten (sowie anderen Krebsarten) auftreten und das Wachstum der Tumoren zu fördern scheinen. PIK3 (Phosphoinositid-3-Kinase), das von diesem Gen produzierte Protein, ist Teil eines Signalwegs, der ausführlich untersucht wurde, um das Wachstum von metastasiertem Brustkrebs zu stoppen. PIK3CA-Genmutationen treten häufig bei Brustkrebs auf, treten bei etwa 30 bis 40% der Tumoren auf und treten am häufigsten bei Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs auf.

Die Mutation scheint wichtig für die Entwicklung von Krebs, das Fortschreiten und die Resistenz gegen einige Behandlungen zu sein, einschließlich HER2-gezielter Therapien und Chemotherapie bei Menschen mit HER2-positivem Brustkrebs. Während in der Vergangenheit angenommen wurde, dass die Mutation mit einer schlechteren Prognose verbunden ist, kann sie zumindest in den ersten zehn Jahren nach der Diagnose auf eine bessere Prognose bei hormonrezeptorpositiven Brustkrebserkrankungen hinweisen.

Im Jahr 2019 wurde das Medikament Piqray (Alpelisib) für postmenopausale Frauen und Männer mit hormonrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs zugelassen, das positiv auf eine PIK3CA-Mutation getestet wurde. In dieser Umgebung verdoppelte die Kombination von Piqray und Faslodex (Fulvestrant) das progressionsfreie Überleben bei Menschen, die eine Hormontherapie erhalten hatten, nahezu.

PIK3-Mutationen

Das Verständnis der genetischen Veränderungen (genomischen Veränderungen) in Krebszellen hilft Forschern nicht nur besser zu verstehen, wie Krebs wachsen und sich ausbreiten kann, sondern kann auch Ziele für Medikamente darstellen, die das Wachstum von Tumoren kontrollieren können.

Krebszellen entstehen, wenn eine Reihe von Mutationen oder anderen genetischen Veränderungen in einer normalen Zelle zu einer Zelle führen, die unkontrolliert wächst. Nicht alle Mutationen sind bei Krebs wichtig.

PIK3-Mutationen gelten als "Treibermutationen, "dass die durch die genetische Veränderung produzierten Proteine Fahrt das Wachstum der Zelle.

Genetische Veränderungen in Krebszellen können einer Zelle auch helfen, dem Tod (Apoptose) zu entgehen, ihren Stoffwechsel zu verändern und ihre Fähigkeit zu verbessern, sich zu befreien und in andere Körperteile zu gelangen (Metastasierung).

Für diejenigen, die mit einigen der am Krebswachstum beteiligten Signalwege vertraut sind, befindet sich PIK3CA im P13K / AKT / mTOR-Signalweg, einem Signalweg, der an einer Reihe verschiedener Prozesse im Zellwachstum beteiligt ist.

Krebszellen gegen normale Zellen

Bedingungen und Krebserkrankungen im Zusammenhang mit PIK3CA-Mutationen

Mit Gentests jetzt verfügbar, um nach einem zu suchen Prädisposition zu Krebs, über Genmutationen sprechen, die die Wachstum von Krebs kann sehr verwirrend sein. Dies ist leichter zu verstehen, wenn diese Mutationen in zwei Kategorien unterteilt werden:

• Keimbahnmutationen: Keimbahnmutationen sind genetische Veränderungen, die ab dem Zeitpunkt der Empfängnis (erblich) vorhanden sind und in jeder Zelle des Körpers gefunden werden. Diese Mutationen können das Krebsrisiko erhöhen, sind jedoch normalerweise nicht auf die Behandlung von Krebs ausgerichtet. BRCA-Mutationen sind ein Beispiel für Keimbahnmutationen. Die meisten Keimbahnmutationen (wie die in BRCA-Genen) treten in Tumorsuppressorgenen auf, Genen, die für Proteine ​​kodieren, die beschädigte DNA reparieren (z. B. aus Umweltgiften) oder Zellen eliminieren, die nicht repariert werden können, damit sie ' t entwickeln sich zu Krebszellen.
• Somatische (erworbene) Mutationen: Mutationen wie PIK3CA-Mutationen gelten als somatische Mutationen und werden erworben, wenn eine Zelle zu einer Krebszelle wird. Sie kommen nur im von Krebs betroffenen Gewebe oder Organ vor und nicht in anderen Körperzellen. Sie gelten nicht als erblich und können nicht von einer Mutter oder einem Vater auf ein Kind übertragen werden. Wenn Medikamente (gezielte Therapien) verfügbar sind, die auf diese Mutationen abzielen, werden die Mutationen als "zielgerichtete" (behandelbare) Mutationen oder genetische Veränderungen bezeichnet.

PIK3CA-Mutationen spielen nicht nur bei vielen Brustkrebsarten eine Rolle, sondern wurden auch bei einem Dutzend anderer Krebsarten festgestellt, insbesondere bei Gebärmutterkrebs, Blasenkrebs, Darmkrebs sowie Kopf- und Halskrebs.

Wenn somatische PIK3CA-Mutationen in der frühen Entwicklung (Embryonalentwicklung) auftreten, können sie zu einer Reihe seltener Störungen führen, die durch Überwachsen von Geweben gekennzeichnet sind. Der Zeitpunkt der Mutation beeinflusst die Art der Überwuchsstörung; Erkrankungen, die leicht oder schwer sein können und von einem vergrößerten Finger über ein vergrößertes Bein bis hin zu einer massiven Vergrößerung großer Blutgefäße reichen.

Überraschenderweise ist die Krebsinzidenz bei Menschen mit diesen Überwuchsstörungen nicht erhöht. PIK3CA-Mutationen wurden auch bei einigen gutartigen Hauterkrankungen wie seborrhoischen Keratosen festgestellt.

Hereditäre (Keimbahn) vs. erworbene (somatische) Genmutationen

Geschichte

Das durch das PIK3CA-Gen kodierte Enzym Phosphoinositid-3-Kinase (P13K) wurde erstmals 1988 als Signalwandler beim Zellwachstum und 2004 erstmals bei soliden Krebsarten entdeckt. Seitdem wurde die P13K / AKT-Signalübertragung hyperaktiviert Es wird festgestellt, dass dies eine häufige genetische Veränderung des "Treibers" bei einer Reihe von Krebsarten ist.

Während eine Reihe verschiedener Medikamente untersucht wurden, die auf P13K zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs abzielen, wurde erst kürzlich festgestellt, dass ein Medikament, das auf eine bestimmte Untereinheit dieses Enzyms (die Alpha-Untereinheit) abzielt, bei einigen Menschen mit Metastasen wirksam ist Brustkrebs, aber mit angemessener Toxizität.

Das Medikament Piqray (Alpelisib) wurde im Mai 2019 für postmenopausale Frauen und Männer mit metastasiertem Brustkrebs zugelassen, die eine endokrine Therapie erhalten haben.

Rolle von PIK3CA-Mutationen bei Brustkrebs

Bei der Diskussion von PIK3CA-Mutationen bei Brustkrebs ist zu beachten, dass diese Mutation mit anderen genetischen Veränderungen (wie HER2) koexistieren kann.

Einige der Möglichkeiten, wie PIK3CA-Mutationen bei Brustkrebs eine Rolle spielen sollen, sind:

• Entwicklung von Brustkrebs: PIK3CA-Mutationen scheinen eine wichtige Rolle bei der Onkogenese oder dem Prozess der Krebsentstehung zu spielen. Dies wird durch die Tatsache unterstützt, dass es anscheinend eine hohe Häufigkeit von PIK3CA-Mutationen bei Brustkrebs im Stadium 0 oder DCIS (Duktalkarzinom in situ) gibt.
• Ausweichen vor dem Zelltod: Es wird angenommen, dass PIK3CA-Mutationen mit der Fähigkeit von Brustkrebszellen verbunden sind, sich dem programmierten Zelltod (Apoptose) zu entziehen.
• Ausbreitungsfähigkeit: PIK3CA-Mutationen (die produzierten Proteine) können die Fähigkeit von Krebszellen verbessern, sich zu befreien und in andere Regionen zu wandern (Metastasierung).
• Behandlungsresistenz: PIK3CA-Mutationen können mit Resistenz gegen hormonelle Behandlungen bei Brustkrebs (endokrine Resistenz), Resistenz gegen gezielte Therapien (insbesondere HER2-zielgerichtete Therapien) und Resistenz gegen einige Chemotherapeutika verbunden sein.

Prävalenz und Hotspots

Die Prävalenz von PIK3CA-Mutationen bei Brustkrebs insgesamt wurde in einigen Studien geschätzt. In einer Studie aus dem Jahr 2018 wurde die Mutation in 34,1% bis 41,1% der Gewebebiopsien und 27,5 bis 43,3% der Flüssigbiopsien nachgewiesen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein einzelner Brusttumor eine PIK3CA-Mutation trägt, variiert jedoch mit dem Rezeptorstatus von der Krebs.

Ungefähr 80% der Mutationen treten in drei "Hotspots" des Gens auf: H1047R, E545K und E542K.

Merkmale bei Brustkrebs im Frühstadium

Es gibt einige Merkmale, die mit PIK3CA-Mutationen bei Brustkrebs im Frühstadium verbunden sind. Dies geht aus einer im Jahr 2018 veröffentlichten Übersicht hervorJournal of Clinical Oncology.

• Rezeptorstatus: PIK3CA-Mutationen treten häufiger bei Tumoren auf, die Östrogenrezeptor-positiv (ER +) sind, und seltener bei Tumoren, die HER2-positiv sind (HER +). In dieser Studie wurden PIK3CA-Mutationen in 37% der ER + / HER2- Tumoren, 22% der HER2 + Tumoren und 18% der ER- / HER2- Tumoren gefunden.
• Alter bei Diagnose: Das Alter von Menschen mit Tumoren, die eine PIK3CA-Mutation aufweisen, ist etwas älter (61 Jahre gegenüber 58,4 Jahren).
• Tumorgrad: Brusttumoren mit einer PIK3CA-Mutation sind tendenziell weniger aggressiv (haben einen niedrigeren Tumorgrad) als solche ohne Mutation.
• Tumorgröße: Tumoren mit PIK3CA-Mutationen werden tendenziell kleiner diagnostiziert als solche ohne Mutation.
• Prognose: Während bei Menschen mit Brustkrebs, die PIK3CA-Mutationen aufweisen, in den ersten Jahren der Nachuntersuchung, insbesondere in den ersten fünf Jahren nach der Diagnose, bessere krankheitsfreie Überlebensraten festgestellt wurden, traf dies nicht auf die Gesamtüberlebensrate zu. Mit anderen Worten, PIK3CA-Mutationen scheinen früh nach der Diagnose mit einer besseren Prognose verbunden zu sein (insbesondere in der Kinasedomäne H1047R), scheinen jedoch zumindest mit den derzeit verfügbaren Daten keinen signifikanten Einfluss auf die Langzeitprognose zu haben mit Brustkrebs. Dies kann mit dem Zeitpunkt des Wiederauftretens zusammenhängen und sich jetzt ändern, da Medikamente zur Behandlung von Menschen mit metastasiertem Brustkrebs verfügbar sind, die positiv auf eine PIK3CA-Mutation sind.
• Zeitpunkt des Wiederauftretens (früh gegen spät): PIK3CA-Mutationen treten häufiger bei Menschen mit Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs auf, und es ist jetzt bekannt, dass ein spätes Wiederauftreten von Brustkrebs (manchmal sogar einige Jahrzehnte später) in dieser Situation häufiger auftritt. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass hormonpositive Brustkrebserkrankungen fünf bis zehn Jahre nach der Diagnose häufiger auftreten (wieder auftreten) als in den ersten fünf Jahren.Bei Menschen mit Brusttumoren mit PIK3CA-Mutationen ist das rezidivfreie Überleben im Zeitraum von der Diagnose bis fünf Jahre nach der Diagnose besser als bei Menschen ohne Mutation und im Zeitraum von fünf Jahren bis zehn Jahren nach der Diagnose etwas besser Die Prognose nach zehn Jahren bleibt unberührt.

Wirkung von PIK3CA-Mutationen auf Brustkrebsbehandlungen

PIK3CA-Mutationen wurden je nach Rezeptorstatus und Art der verwendeten Behandlung sowohl mit einer besseren als auch mit einer schlechteren Reaktion auf Brustkrebsbehandlungen in Verbindung gebracht.

HER2 Positive Brustkrebserkrankungen

Eine Studie aus dem Jahr 2014 ergab, dass HER2-positive Brustkrebserkrankungen mit einer PIK3CA-Mutation (21,4% der Krebserkrankungen in der Studie) weniger wahrscheinlich eine vollständige pathologische Reaktion erzielen, wenn sie mit einer Kombination aus neoadjuvanter Chemotherapie (Chemotherapie vor der Operation) und HER2-zielgerichteten Therapien behandelt werden Die Chemotherapie war eine Kombination aus einem Taxan wie Taxol (Paclitaxel) und einem Anthracyclin wie Adriamycin (Doxorubicin).

Dies traf sogar auf Menschen zu, die mit zwei HER2-zielgerichteten Therapiemedikamenten behandelt wurden, sowohl Herceptin (Trastuzumab) als auch Tykerb (Lapatinib). Das heißt, das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren sowohl bei als auch ohne Mutation ähnlich.

Mehrere nachfolgende Studien haben ähnliche Ergebnisse gefunden, insbesondere bei Menschen, die sowohl HER2-positive als auch Östrogenrezeptor-positive Tumoren hatten.

Metastasierter Östrogenrezeptor-positiver Brustkrebs

Eine Studie aus dem Jahr 2019 ergab, dass Menschen mit metastasiertem ER + -Brustkrebs, die Tumore mit einer PIK3CA-Mutation in der H1047R-Domäne hatten, empfindlicher auf das Medikament Afinitor (Everolimus) reagierten (besser reagierten). Afinitor ist ein Medikament, das als mTOR-Inhibitor eingestuft wird .

Eine Behandlung, die speziell auf die Mutation abzielt, ist jetzt verfügbar.

Testen

Das Testen auf eine PIK3CA-Mutation kann entweder an einer Gewebeprobe (aus einer Biopsie) oder an einer Blutprobe (Flüssigkeitsbiopsie) durchgeführt werden. Eine Flüssigkeitsbiopsie ist weniger invasiv, aber wenn der Test negativ ist, wird eine Gewebebiopsie empfohlen, um nach der Mutation zu suchen.

Zusammen mit der Zulassung von Piqray für Menschen mit metastasiertem Brustkrebs (MBC) mit PIK3CA-Mutationen wurde ein begleitender diagnostischer Test Therascreen zugelassen. Zusätzlich zur Bestimmung, wer möglicherweise auf Piqray anspricht, können Tests dazu beitragen, die Prognose für Brustkrebs im Frühstadium vorherzusagen und das Ansprechen auf andere Behandlungen vorherzusagen.

Piqray (Alpelisib) für MBC mit PIK3CA-Mutationen

Bis vor kurzem wurden Medikamente zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs gegen P13K evaluiert. Leider begrenzte die Toxizität dieser Therapien (die auf alle Untereinheiten des Enzyms abzielten) den Nutzen.

Das Medikament Piqray (Alpelisib) war der erste P13K-Inhibitor, der 2019 für Brustkrebs zugelassen wurde. Im Gegensatz zu früheren Medikamenten zielt Piqray nur auf die α-Untereinheit (einen P13Kα-Untereinheit-spezifischen Inhibitor) ab, die einzige Untereinheit, die normalerweise aktiviert wird.

In einer klinischen Phase-3-Studie (SOLAR-1) aus dem Jahr 2019, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, verdoppelte die Kombination von Piqray und Faslodex (Fulvestrant) die progressionsfreie Überlebensrate von Menschen mit metastasierendem Brustkrebs, die für PIK3CA-Mutationen positiv waren, von 5,7 nahezu Monate bis 11,0 Monate.

Piqray ist jetzt für Frauen und Männer nach der Menopause mit Östrogenrezeptor-positivem metastasiertem Brustkrebs zugelassen, die eine endokrine (Hormon-) Therapie wie Tamoxifen oder einen Aromatasehemmer erhalten haben. Die häufigsten Nebenwirkungen sind hoher Blutzucker (Hyperglykämie), Hautausschlag und Durchfall.

Ein Wort von Verywell

Die Bestimmung der Mutationen in einem Brusttumor, die das Wachstum antreiben, kann dazu beitragen, das Verhalten dieser Krebsarten, das mögliche Ansprechen auf Behandlungen und die Qualifikation für ein Medikament vorherzusagen, von dem festgestellt wurde, dass es das progressionsfreie Überleben bei metastasiertem Brustkrebs verbessert. Während bei der Behandlung von Brustkrebs im Frühstadium viele Fortschritte erzielt wurden, bleibt die Behandlung von metastasiertem Brustkrebs mit einer mittleren Überlebensrate von nur drei Jahren schwierig. Es ist ermutigend und notwendig, Fortschritte bei der Behandlung von Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium zu sehen, wenn die Überlebensraten verbessert werden sollen.