Für Krebs prädisponierte Familien: Das Li-Fraumeni-Syndrom

Inhalt

• Warum das höhere Krebsrisiko?
• Wie hoch ist das Risiko?
• Was sind die Kernkrebserkrankungen?
• Wie ist das Li-Fraumeni-Syndrom definiert?
• Management von Krebs
• Screening und Überwachung
• Bekämpfung des Brustkrebsrisikos
• Andere Krebsrisiken angehen
• Andere Formen des Screenings und der Überwachung

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine genetische Erkrankung, die Menschen für eine Vielzahl verschiedener Krebsarten prädisponiert. Menschen mit AKE entwickeln diese Krebsarten häufig früher als in der Allgemeinbevölkerung üblich. Es kann auch ein höheres Risiko für zweite oder nachfolgende Krebserkrankungen in der AKE bestehen.

Das Syndrom wurde erstmals in mehreren Familien erkannt, die früh im Leben eine Vielzahl verschiedener Krebsarten, insbesondere Sarkome, entwickelten. Darüber hinaus schien es wahrscheinlicher zu sein, dass Familienmitglieder im Laufe ihres Lebens mehrere, neue und unterschiedliche Krebsarten entwickeln. Frederick Li und Joseph Fraumeni Jr. waren Ärzte, die 1969 erstmals über diese Ergebnisse berichteten, und so erhielt die AKE ihren Namen.

Warum das höhere Krebsrisiko?

Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom haben ein höheres Krebsrisiko, weil sie eine sogenannte Keimbahnmutation in einem wichtigen Gen namens TP53 geerbt haben.

Eine Keimbahnmutation ist eine genetische Veränderung, die in der Keimbahn der Eltern des Betroffenen aufgetreten ist. Das heißt, eine Mutation tritt zunächst in den Zellen der Eierstöcke oder Hoden auf, die zu Eiern und Spermien führen. Mutationen in diesen Zellen sind die einzigen Arten von Mutationen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis direkt an die Nachkommen weitergegeben werden können, wenn sich Ei und Sperma zu einer Zygote treffen. Somit beeinflussen Keimbahnmutationen jede Zelle im Körper des neuen Nachwuchses; Im Gegensatz dazu entwickeln sich irgendwann somatische Mutationen irgendwo in einem Individuum nach dem Empfängnis oder viel, viel später, und sie beeinflussen eine variable Anzahl von Zellen im Körper.

Die wichtigsten Keimbahnmutationen in Familien mit LFS sind diejenigen, die die Funktion des TP53-Gens beeinflussen. In der Welt der Krebsforschung ist das TP53-Gen so kritisch, dass es als "Hüter des Genoms" bezeichnet wird.

TP53 ist ein Tumorsuppressorgen - das heißt, es ist ein Gen, das eine Zelle vor einem Schritt auf dem Weg zum Krebs schützt. Wenn dieses Gen so mutiert, dass es nicht wie beabsichtigt funktioniert oder seine Funktion stark eingeschränkt ist, kann die Zelle häufig in Kombination mit anderen genetischen Veränderungen zu Krebs fortschreiten. Testen aufTP53 Keimbahnmutationen wurden erstmals 1990 entwickelt, als die Verbindung zwischen p53 und LFS bestätigt wurde. Seitdem sind fast 250 Mutationen in der gesamtenTP53 Gen wurden nachgewiesen.

Eine Mutation in einem anderen Gen, hCHK2, wurde ebenfalls mit LFS in Verbindung gebracht, ihre Bedeutung ist jedoch unklar. Das hCHK2-Gen ist ein Tumorsuppressorgen, das als Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert wird. Nur eine kleine Anzahl von Familien trägt diese Mutation, und die Betroffenen haben ein ähnliches Spektrum an Malignitäten wie die mit den TP53-Mutationen.

Wie hoch ist das Risiko?

Es wurde geschätzt, dass eine Person mit LFS insgesamt eine 50% ige Chance hat, im Alter von 40 Jahren an Krebs zu erkranken, und eine 90% ige Chance, im Alter von 60 Jahren an Krebs zu erkranken.Wenn Sie an LFS leiden, hängt Ihr individuelles Risiko teilweise davon ab, ob Sie männlich oder weiblich sind, wobei Frauen im Allgemeinen ein höheres Risiko haben als Männer.

Wenn Sie das lebenslange Krebsrisiko bei Männern und Frauen mit LFS im Alter von 50 Jahren betrachten, ist das Risiko, an Krebs zu erkranken, wie folgt: 93% bei Frauen und 68% bei Männern. Wenn sie Krebs entwickeln, neigen Frauen auch dazu, diesen Krebs in einem früheren Alter zu entwickeln: durchschnittlich 29 Jahre gegenüber 40 Jahren bei Männern.

Das höhere Risiko bei Frauen ist laut der Studie von Mai und Kollegen hauptsächlich auf Brustkrebs im Frühstadium zurückzuführen. Diese Forscher fanden auch heraus, dass Brustkrebs bei Frauen, die positiv auf TP53-Mutationen getestet wurden, bei weitem die häufigste Malignität war. Die kumulative Inzidenz von Brustkrebs lag im Alter von 60 Jahren bei etwa 85%. In derselben Studie stieg das Brustkrebsrisiko in den 20er Jahren der Frau signifikant an, was bestätigt, dass das Brustkrebs-Screening ab 20 Jahren bei Frauen mit LFS eine gute Praxis ist.

Dieses Risiko für TP53-Mutationen ist vergleichbar mit dem bei Frauen mit Keimbahnmutationen in BRCA1 und BRCA2 beobachteten Werten. Diese Gene wurden mit der populären Berichterstattung über Gentests von BRCA1 / 2-Mutationen und präventiven Mastektomien (von Prominenten wie Angelina Jolie) immer wichtiger.

Was sind die Kernkrebserkrankungen?

Jeder Krebs kann sich jederzeit bei jedem Menschen entwickeln. Es ist jedoch bekannt, dass Menschen mit LFS eine frühe Krebsdiagnose und ein hohes Lebenszeitrisiko für mehrere „Kern“ -Krebsarten haben, darunter die folgenden:

• Osteosarkom-die häufigste Krebsart, die in den Knochen beginnt
• Weichteilsarkome- Eine Krebsart, die sich aus bestimmten Geweben wie Fett, Muskeln, Nerven, faserigen Geweben, Blutgefäßen oder tiefen Hautgeweben entwickelt
• Früh einsetzender Brustkrebs
• Hirntumoren
• Leukämie-ein Krebs der blutbildenden Zellen
• Nebennierenrindenkarzinom-ein Krebs der Nebennierenrinde, der die äußere Schicht der Nebennieren ist. Die Nebennieren liegen auf den Nieren und spielen eine wichtige Rolle bei verschiedenen hormonellen Funktionen.

In einer 1997 von Kleihues durchgeführten Studie war das am häufigsten identifizierte Sarkom bei LFS das Osteosarkom, was 12,6% der Fälle entsprach, gefolgt von Hirntumoren (12%) und Weichteilsarkomen (11,6%). Von den Weichteilsarkomen werden am häufigsten Rhabdomyosarkome (RMS) identifiziert. Andere weniger häufige Sarkome, über die berichtet wurde, umfassen Fibrosarkome (die nicht mehr als echte Entität angesehen werden), atypische Fibroxanthome, Leiomyosarkome, orbitale Liposarkome, Spindelzell-Sarkome und undifferenzierte pleomorphe Sarkome. Hämatologische Neoplasien oder Blutkrebserkrankungen (wie akute lymphoblastische Leukämie und Hodgkin-Lymphom) und adrenokortikale Karzinome traten mit einer Häufigkeit von 4,2 bzw. 3,6% auf.

Da mehr Familien mit für LFS typischen genetischen Mutationen identifiziert wurden, wurden viel mehr Krebserkrankungen in Verbindung gebracht.

Das LFS-Krebsspektrum wurde um Melanome, Lungen-, Magen-Darm-Trakt-, Schilddrüsen-, Eierstock- und andere Krebsarten erweitert.

Basierend auf traditionellen Einschätzungen scheint das Risiko für die Entwicklung von Weichteilsarkomen und Hirntumor im Kindesalter am größten zu sein, während das Risiko für Osteosarkome im Jugendalter am höchsten sein kann und das Risiko für weiblichen Brustkrebs um das 20. Lebensjahr signifikant zunimmt und bis ins Alter hinein anhält Erwachsensein. Diese Statistiken können sich jedoch ändern, da sich die Testpraktiken für Gene zur Krebsveranlagung weiterentwickelt haben.

Wie ist das Li-Fraumeni-Syndrom definiert?

Für dieses Syndrom gibt es unterschiedliche Kriterien und Definitionen. Einige sind integrativer als andere. Die klassische LFS ist die restriktivste Definition, da sie eine Sarkomdiagnose vor dem 45. Lebensjahr erfordert, während nachfolgende Definitionen wie die Chompret-Kriterien versuchten, die wissenschaftlichen Erkenntnisse über Tumortypen und das Alter bei der Diagnose weiterzuentwickeln.

Klassische LFS-Kriterien:

• Bei Ihnen wird vor dem 45. Lebensjahr ein Sarkom (ein Krebstyp, der Zellen mit Muskel- / Skelett- / Gelenk- / Fettursprung umfasst) diagnostiziert und
• Ein Verwandter ersten Grades (Elternteil, Geschwister oder Kind) mit Krebs, der vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde und
• Ein weiterer Verwandter ersten oder zweiten Grades (einschließlich Tanten, Onkel und mehr) mit Krebs, der vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde, oder einem Sarkom, das in jedem Alter diagnostiziert wurde.

Li-Fraumeni-ähnliche (LFL) Kriterien:

• Die LFL-Kriterien umfassen ein breiteres Netz, um andere Krebsarten und einige nach dem 45. Lebensjahr diagnostizierte Verwandte einzubeziehen, und es werden zwei verschiedene Definitionen verwendet:
• Birkendefinition: Bei Ihnen wird Krebs oder Sarkom im Kindesalter, Hirntumor oder Nebennierenrindenkarzinom diagnostiziert, die vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurden und ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einem typischen Li-Fraumeni-Krebs (Sarkom, Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom oder Leukämie) in jedem Alter und ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit Krebs vor dem 60. Lebensjahr.
• Aaldefinition: Sie haben in jedem Alter zwei Verwandte ersten oder zweiten Grades mit Li-Fraumeni-bedingten malignen Erkrankungen (Sarkom, Brustkrebs, Hirntumor, Leukämie, Nebennierenrinden-Tumor, Melanom, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs).

Kriterien interpretieren:

• Sie haben einen Tumor, der zum Li-Fraumeni-Tumorspektrum gehört (Weichteilsarkom, Osteosarkom, prämenopausaler Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie oder bronchoalveolarer Lungenkrebs), bevor Sie 46 Jahre alt sindundMindestens ein Verwandter ersten oder zweiten Grades mit einem Li-Fraumeni-Tumor (außer Brustkrebs, wenn Sie Brustkrebs haben) vor dem 56. Lebensjahr oder mit mehreren Tumorenoder
• Sie haben mehrere Tumoren (außer mehrere Brusttumoren), von denen 2 zum Li-Fraumeni-Tumorspektrum gehören und der erste vor dem 46. Lebensjahr auftratoder
• Bei Ihnen wird unabhängig von der Familienanamnese ein Nebennierenrindenkarzinom oder ein Plexustumor diagnostiziert.

Laut der Überprüfung der LFS durch Schneider und Kollegen weisen mindestens 70% der klinisch diagnostizierten Personen (dh unter Verwendung von Definitionen wie den oben genannten) eine identifizierbare schädliche Keimbahnmutation im TP53-Tumorsuppressorgen auf.

Management von Krebs

Wenn eine Person mit LFS an Krebs erkrankt, wird eine routinemäßige Krebsbehandlung empfohlen, mit Ausnahme von Brustkrebs, bei dem eine Mastektomie anstelle einer Lumpektomie empfohlen wird, um das Risiko eines zweiten Brustkrebses zu verringern und auch eine Strahlentherapie zu vermeiden.

Personen mit AKE wird empfohlen, eine Strahlentherapie nach Möglichkeit zu vermeiden, um das Risiko für sekundäre strahleninduzierte maligne Erkrankungen zu begrenzen. Wenn jedoch eine Bestrahlung als medizinisch notwendig angesehen wird, um die Überlebenschance einer bestimmten Malignität zu verbessern, kann sie nach Ermessen des behandelnden Arztes und des Patienten angewendet werden.

Screening und Überwachung

Es wurde zunehmend gefordert, dass Experten einen Konsens darüber bilden, wie Familien mit FLS untersucht und betreut werden sollten. Während sich die Wissenschaft rasant weiterentwickelt, besteht leider noch nicht in allen Bereichen ein solcher Konsens.

Die Häufigkeit von schädlichen TP53 Mutationen in der Allgemeinbevölkerung sind unbekannt, und die wahre Häufigkeit von FLS ist unbekannt. Die Schätzungen variieren zwischen 1 zu 5.000 und 1 zu 20.000. Je mehr Familien TP53-Tests unterzogen werden, desto deutlicher wird die tatsächliche Prävalenz von LFS.

Bekämpfung des Brustkrebsrisikos

In den USA empfehlen die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) eine jährliche Brust-MRT für 20 bis 29 Jahre und eine jährliche MRT und Mammographie für 30 bis 75 Jahre. In Australien empfehlen nationale Richtlinien, dass eine bilaterale Mastektomie angeboten wird, andernfalls wird eine jährliche Brust-MRT von 20 bis 50 Jahren empfohlen. Schon und Kollegen empfehlen, die Option einer risikomindernden bilateralen Mastektomie oder eines Brust-Screenings bei Frauen ohne Krebs mit einer Mutation in Betracht zu ziehenTP53 Gen.

NCCN-Empfehlungen

Basierend auf der Feststellung, dass das Brustkrebsrisiko nach dem zweiten Jahrzehnt signifikant zunimmt, wurde empfohlen, die bilaterale Mastektomie ab dem 20. Lebensjahr in Betracht zu ziehen. Das jährliche Brustkrebsrisiko erreicht seinen Höhepunkt im Alter von etwa 40 bis 45 Jahren und nimmt dann ab, so dass eine bilaterale Mastektomie vorliegt weniger wahrscheinlich für Frauen über 60 Jahre.

• Brustbewusstsein ab 18 Jahren mit regelmäßiger, konsistenter Selbstuntersuchung der Brust.
• Klinische Brustuntersuchung alle 6–12 Monate ab dem 20. Lebensjahr
• Alter 20–29 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrastmittel
• Alter 30–75 Jahre, jährliches Brust-MRT-Screening mit Kontrastmittel und Mammographie unter Berücksichtigung der Tomosynthese
• Alter> 75 Jahre, Management sollte individuell betrachtet werden.
• Bei Frauen mit einer TP53-Mutation, die wegen Brustkrebs behandelt werden und keine bilaterale Mastektomie hatten, sollte das Screening mit jährlicher Brust-MRT und Mammographie wie oben beschrieben fortgesetzt werden.
• Wenn die Option einer risikomindernden Mastektomie erörtert wird, sollte ein Rat bezüglich des Schutzgrades, des Grads des altersspezifischen Krebsrisikos, der Rekonstruktionsoptionen und der konkurrierenden Risiken anderer Krebsarten gegeben werden. Psychosoziale, soziale und lebensqualitative Aspekte einer risikomindernden Mastektomie sollten in solche Diskussionen einbezogen werden.

Andere Krebsrisiken angehen

NCCN-Empfehlungen

• Umfassende körperliche Untersuchung einschließlich neurologischer Untersuchung mit einem hohen Verdachtsindex für seltene Krebsarten und zweite Malignitäten bei Krebsüberlebenden alle 6–12 Monate.
• Koloskopie und obere Endoskopie alle 2–5 Jahre ab einem Alter von 25 Jahren oder 5 Jahren vor dem frühesten bekannten Darmkrebs in der Familie (je nachdem, was zuerst eintritt).
• Jährliche dermatologische Untersuchung ab 18 Jahren.
• Jährliche Ganzkörper-MRT
• Die jährliche Hirn-MRT kann als Teil der Ganzkörper-MRT oder als separate Untersuchung durchgeführt werden.

Andere Formen des Screenings und der Überwachung

Es gab eine Pilotstudie mit Positronenemissionstomographie (FDG-PET) / CT-Scans bei Erwachsenen mit LFS, bei der Tumore bei drei von 15 Personen nachgewiesen wurden. Diese PET-CT-Scans eignen sich zwar hervorragend zum Auffinden bestimmter Tumoren, erhöhen jedoch jedes Mal die Strahlenexposition. Daher wurde diese Scanmethode gestoppt und bei Erwachsenen mit auf die Ganzkörper-MRT umgestelltTP53 schädliche Varianten.

Mehrere Forschungsgruppen haben begonnen, ein intensives Screening-Programm zu verwenden, einschließlich schneller Ganzkörper-MRT, Gehirn-MRT, Ultraschalluntersuchung des Abdomens und Labortests der Nebennierenrindenfunktion. Diese Art von Überwachungsprogramm kann das Überleben von Menschen mit LFS verbessern, indem Tumore erkannt werden, bevor Symptome auftreten. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu zeigen, dass diese Art von Regime bei Erwachsenen und Kindern mit LFS funktioniert.

Personen mit AKE wurden nach ihrer Einstellung zur Krebsüberwachung gefragt und die meisten scheinen an den Wert der Überwachung zur Früherkennung von Tumoren zu glauben. Sie berichteten auch über ein Gefühl der Kontrolle und Sicherheit im Zusammenhang mit der Teilnahme an einem regelmäßigen Überwachungsprogramm

Testen von Kindern auf TP53-Mutationen

Es ist möglich, Kinder und Jugendliche auf die typischen Mutationen der AKE zu testen. Es wurden jedoch Bedenken hinsichtlich der potenziellen Risiken, Vorteile und Einschränkungen geäußert, einschließlich des Fehlens bewährter Überwachungs- oder Präventionsstrategien sowie Bedenken hinsichtlich Stigmatisierung und Diskriminierung.

Es wurde empfohlen, Personen unter 18 Jahren auf zu testenTP53 Pathogene Varianten können innerhalb eines Programms durchgeführt werden, das sowohl Informationen als auch Beratung vor und nach dem Test bietet.

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