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Integrase-Inhibitoren sind eine Klasse von antiretroviralen Medikamenten, die verhindern, dass HIV seinen genetischen Code in die DNA einer infizierten Zelle einfügt. Dies geschieht, indem ein als Integrase bekanntes Enzym blockiert wird, das HIV benötigt, um die DNA des Wirts zu entführen und Kopien von sich selbst zu produzieren.Isentress (Raltegravir) war der erste von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) am 12. Oktober 2007 zugelassene Integrase-Inhibitor. Insgesamt gibt es derzeit drei zugelassene INSTI-Arzneimittelmoleküle und fünf Kombinationsmedikamente mit fester Dosis, in denen sich ein Integrase-Inhibitor befindet eine Komponente.
Sie sind (in der Reihenfolge des Veröffentlichungsdatums):
- Isentress (Raltegravir)
- Tivicay (Dolutegravir)
- Vitekta (Elvitegravir)
- Triumeq (Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin)
- Stribild (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir + Emtricitabin)
- Genvoya (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir AF + Emtricitabin)
- Juluca (Dolutegravir + Rilpivirin)
- Biktarvy (Bictegravir + Tenofovir AF + Emtricitabin)
Als Arzneimittelklasse bieten Integrase-Inhibitoren einfachere Dosierungspläne, weniger Nebenwirkungen und ein geringeres Risiko für Arzneimittelresistenzen. Aus diesem Grund sind sie eines der bevorzugten Medikamente, die in der frühen HIV-Behandlung eingesetzt werden.
In den Vereinigten Staaten werden Integrase-Inhibitoren als eines der bevorzugten First-Line-Medikamente für Menschen eingestuft, bei denen neu HIV diagnostiziert wurde. Tatsächlich enthalten alle fünf empfohlenen Erstlinientherapien einen Integrase-Inhibitor als Rückgrat der Behandlung.
Wie Integrase-Inhibitoren wirken
HIV integriert sein genetisches Material (Genom) in einem fünfstufigen Prozess in die DNA der Wirtszelle:
- Das Integraseenzym bindet an HIV-DNA, wobei letztere in einem Prozess erzeugt wird, der als reverse Transkription bezeichnet wird.
- Die HIV-DNA wird dann für die Integration in einen als Spaltung bezeichneten Prozess vorbereitet, Dies spaltet den viralen genetischen Strang und hinterlässt offene Lücken in seiner Struktur.
- Der gespaltene Strang wird dann durch eine Öffnung, die als Kernporen bezeichnet wird, in den Kern der Wirtszelle eingeführt.
- Sobald sie sich im Kern befinden, wird die HIV-DNA in eine sogenannte Strangtransferreaktion in die Wirts-DNA übertragen. In diesem Stadium reißt die virale DNA die DNA der Wirtszelle buchstäblich auseinander, trennt die Bindungen, die sie zusammenhalten, und fügt sich in die chemischen Lücken im DNA-Strang ein.
- Der Prozess wird durch eine natürliche Schutzreaktion namens Gap Repair abgeschlossen, bei der die Wirtszelle automatisch alle Schäden an der DNA repariert, was im Wesentlichen die Übernahme ihrer genetischen Kodierung erleichtert.
Durch Blockieren des Integraseenzyms wird der gesamte Integrationsprozess gestoppt, bevor er überhaupt beginnen kann.
Integrase-Inhibitoren blockieren nur eine Phase des HIV-Lebenszyklus. Andere HIV-Medikamente, die als Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Proteaseinhibitoren, Fusionsinhibitoren und CCR5-Antagonisten bekannt sind, blockieren verschiedene Stadien im Lebenszyklus.
In Kombination können sie die HIV-Aktivität wirksam auf nicht nachweisbare Werte unterdrücken.
Nebenwirkungen und Überlegungen
Im Gegensatz zu anderen Klassen von HIV-Medikamenten wirken Integrase-Inhibitoren direkt auf die Mechanismen der Virusaktivität und nicht auf die infizierten Zellen. Als solche neigen sie dazu, weniger Nebenwirkungen zu haben, vor allem Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.
Die meisten dieser Nebenwirkungen sind vorübergehend und klingen normalerweise nach ein oder zwei Wochen nach Beginn der Behandlung von selbst ab. Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, rufen Sie sofort Ihren Arzt an und brechen Sie die Behandlung erst ab, wenn Ihr Arzt es Ihnen sagt. Ein vorzeitiges Absetzen und Ändern der Behandlung kann zur Entwicklung einer Arzneimittelresistenz führen.
Trotzdem bleiben Integrasehemmer länger im Blut als andere HIV-Medikamente und haben eine größere "Vergebung", wenn Sie gelegentlich eine Dosis verpassen. Trotzdem ist es wichtig, dass Sie sich daran halten und es jeden Tag wie vorgeschrieben mit so wenig versäumten Dosen wie möglich einnehmen.
Drogen in der Entwicklung
Während das Kombinationspräparat Dutrebis (Raltegravir + Lamivudin) 2015 von der FDA zugelassen wurde, hat der Hersteller beschlossen, es nicht in den USA freizugeben, und es später auch aus der Europäischen Union zurückgezogen. Am Ende entschied der Hersteller, dass dies unnötig sei, da Raltegravir und Lamivudin als einzelne Arzneimittel bereits weit verbreitet sind.
Ein weiterer vielversprechender Kandidat, der Integrase-Inhibitor Cabotegravir, befindet sich in Phase-III-Studien am Menschen.