Ist die Makuladegeneration erblich?

Inhalt

• Eigenschaften von AMD
• Genetische Muster
• Mit AMD verbundene Genvarianten
• Der Weg nach vorn

In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler bedeutende Fortschritte beim Verständnis der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) erzielt. Es ist bekannt, dass die Genetik eine wichtige Rolle für das Risiko und den Ausbruch von AMD spielt. Etwa 50% der Fälle werden als vererbt angesehen und über Familienlinien übertragen.

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Gemeinsame Risikofaktoren für Makuladegeneration

Heute ist bekannt, dass eine Reihe spezifischer Gene mit AMD assoziiert sind. Diese Ergebnisse helfen Wissenschaftlern nicht nur, den Mechanismus der Krankheit besser zu verstehen, sondern öffnen auch die Tür für die Entwicklung von Präzisionsmedikamenten, die eines Tages zur Vorbeugung oder Behandlung von AMD beitragen können.

Wie Makuladegeneration behandelt wird

Eigenschaften von AMD

Die altersbedingte Makuladegeneration ist die häufigste Ursache für Blindheit in den Industrieländern und betrifft rund 5% der Weltbevölkerung, darunter geschätzte 11 Millionen Amerikaner. Es entwickelt sich typischerweise nach dem 60. Lebensjahr.

AMD manifestiert sich mit allmählichen Veränderungen der Pigmentierung der Netzhaut und der Entwicklung von Fettablagerungen (Drusen) in der zentralen Netzhaut, der sogenannten Makula. Ein zentraler Verlust des Sehvermögens kann als Folge der fortschreitenden Verschlechterung der Netzhaut (geografische Atrophie) und / oder der Blutung oder Ausscheidung von Flüssigkeit aus der Gefäßschicht tief in der Netzhaut, der sogenannten Aderhaut, auftreten.

Es gibt zahlreiche Risikofaktoren für AMD, von denen viele umwelt- oder gesundheitsbezogen sind. Dazu gehören:

• Älteres Alter
• Rauchen
• Bluthochdruck
• Hoher Cholesterinspiegel
• Fettleibigkeit
• Herzkreislauferkrankung
• Weitsichtigkeit
• Übermäßige Sonneneinstrahlung
• Geschichte des starken Alkoholkonsums
• Weiblich sein

Andere Risikofaktoren für AMD hängen eindeutig mit der Genetik einer Person zusammen. Dazu gehören helle Augenfarben - etwas, das Sie von Ihren Eltern erben - und eine Familiengeschichte der Krankheit.

Ursachen und Risikofaktoren der Makuladegeneration

Genetische Muster

Wissenschaftler wissen seit vielen Jahren, dass die Genetik eine Rolle bei der Entwicklung von AMD spielt. Untersuchungen an Familien haben gezeigt, dass ein Verwandter ersten Grades mit AMD, wie ein Elternteil oder ein Geschwister, das Krankheitsrisiko im Vergleich zu Familien ohne AMD in der Vorgeschichte verdoppelt (23,7% gegenüber 11,6%).

Bei Zwillingen liegt das AMD-Risiko bei beiden Geschwistern laut einer wegweisenden Studie der Harvard School of Public Health zwischen 46% und 71%. Es überrascht nicht, dass monozygote (identische) Zwillinge aufgrund ihrer gemeinsamen Genetik häufiger an AMD leiden als dizygote (brüderliche) Zwillinge.

Muster sind auch bei Menschen verschiedener Rassen zu sehen. Während AMD seit langem als eine Krankheit angesehen wird, die mehr Weiße als Schwarze betrifft, deuten neuere Untersuchungen darauf hin, dass die Assoziation mit anderen Rassen oder ethnischen Gruppen nicht so einfach ist.

Nach einer 2011 veröffentlichten Analyse in der American Journal of Ophthalmology, Latinos haben ein höheres Risiko für nicht exsudative AMD (trockene AMD) als Weiße, aber ein geringeres Risiko für exsudative AMD (feuchte AMD), ein fortgeschritteneres Stadium der Krankheit, das mit tiefgreifendem Verlust des zentralen Sehvermögens und Blindheit verbunden ist.

Das gleiche Muster hat sich bei asiatischen Amerikanern herausgebildet, die häufiger an AMD erkranken als Weiße, aber weniger an schweren Krankheiten leiden.

Wie die Abstammung in diese Dynamik hineinspielt, ist bisher unbekannt, aber Wissenschaftler haben begonnen, Fortschritte zu machen, um zu verstehen, wie bestimmte spezifische Gene dazu beitragen.

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Mit AMD verbundene Genvarianten

Das Aufkommen genomweiter Assoziationsstudien in den 1990er Jahren ermöglichte es Wissenschaftlern, häufige und seltene genetische Varianten zu identifizieren, die mit bestimmten Merkmalen und genetischen Krankheiten verbunden sind. Interessanterweise war AMD eine der ersten Krankheiten, bei denen durch Genomforschung eine bestimmte kausale Variante gefunden wurde.

CFH Gene

Wissenschaftler, die die genetischen Ursachen von AMD untersuchten, machten 2005 ihre erste große Entdeckung mit der Identifizierung einer spezifischen Variante der sogenannten CFH Gen. Die Variante, die als bezeichnet wird Y402H-Risiko-AllelEs wurde gezeigt, dass sich das AMD-Risiko um fast das Fünffache erhöht, wenn ein Elternteil das Gen beisteuert. Wenn beide Elternteile das Gen beitragen, steigt die Wahrscheinlichkeit einer AMD um mehr als das Siebenfache.

Das CFH Das Gen befindet sich auf Chromosom 1, dem größten menschlichen Chromosom, und gibt dem Körper Anweisungen, wie ein Protein als Komplementfaktor H (CFH) bekannt gemacht werden kann. Dieses Protein reguliert einen Teil des Immunsystems, das so genannte Komplementsystem, das Immunzellen dabei hilft, fremde Eindringlinge (wie Bakterien und Viren) zu zerstören, Entzündungen auszulösen und Ablagerungen aus dem Körper zu entfernen.

Wissenschaftler sind sich immer noch nicht sicher, wie das Y402H-Risiko-Allel Netzhautschäden verursacht, aber es wird vermutet, dass eine lokale Störung des Komplementsystems schädliche Auswirkungen auf die Augen hat.

Obwohl CHF hauptsächlich von der Leber produziert wird, produziert die Netzhaut auch etwas CHF. Bei normaler Produktion hilft CHF den Netzhautzellen, sich zu regenerieren und gesund zu bleiben, da tote Zellen kontinuierlich entfernt werden (ein Prozess, der als Efferozytose bekannt ist). Wenn der CHF-Spiegel niedrig ist, ist dieser Prozess beeinträchtigt und kann erklären, warum sich Fettablagerungen in der Makula von Menschen mit AMD ansammeln können.

Das Y402H-Risiko-Allel ist auch mit einer seltenen Erkrankung namens C3-Glomerulonephritis verbunden, bei der das Versagen von CHF, Schmutz von den Filtern der Niere zu entfernen, schwerwiegende Nierenfunktionsstörungen und -schäden verursachen kann. Drusen sind auch häufige Merkmale der C3-Glomerulonephritis.

Wie Genomtests Gesundheitsrisiken vorhersagen

Andere mögliche Varianten

Obwohl das Y402H-Risiko-Allel der stärkste genetische Risikofaktor für AMD ist, bedeutet die Variante nicht unbedingt, dass Sie AMD bekommen. Tatsächlich glauben viele Wissenschaftler, dass für das Auftreten von AMD möglicherweise Allele mit mehreren Risiken erforderlich sind (als additiver genetischer Effekt bezeichnet).

Wenn ja, kann dies erklären, warum manche Menschen nur trockene AMD bekommen, während andere zu nasser AMD übergehen. Die Kombination von Risiko-Allelen und anderen Risikofaktoren (wie Rauchen und Bluthochdruck) kann letztendlich bestimmen, ob und wie stark Sie an AMD leiden.

Andere mit AMD verbundene Gene umfassen die ARMS2 und HTRA1 Gene. beide befinden sich auf Chromosom 10. Andere seltene Varianten betreffen die VEGF und KCTD Wie diese Varianten zur Entwicklung von AMD beitragen, ist noch unbekannt.

Verwendung von Eylea zur Behandlung der feuchten Makuladegeneration

Der Weg nach vorn

Da die Liste der AMD-assoziierten genetischen Varianten wächst, wird auch das Interesse an der Entwicklung prädiktiver Risikomodelle für die Entwicklung genetischer Tests für AMD zunehmen. Zwar gibt es Gentests für CHF, ARMS2, und HTRA1, Ihre Fähigkeit, genau vorherzusagen, wer AMD bekommen wird oder nicht, ist bestenfalls begrenzt. Darüber hinaus ändert die Identifizierung dieser Varianten kaum etwas an der Behandlung von AMD.

Wenn Wissenschaftler eines Tages herausfinden können, wie die genetischen Varianten tatsächlich AMD verursachen, können sie möglicherweise Präzisionsmedikamente entwickeln, die die Krankheit verhindern oder behandeln können. Wir haben das in der Vergangenheit gesehen, als BRCA Tests zur Vorhersage der genetischen Veranlagung einer Frau für Brustkrebs führten zur Entwicklung von Präzisionsmedikamenten wie Lynparza (Olaparib), die direkt auf sie abzielen BRCA Mutationen bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs.

Es ist durchaus denkbar, dass eines Tages ähnliche Therapien entwickelt werden können, mit denen Anomalien im Komplementsystem korrigiert werden können, die durch fehlerhafte Genmutationen verursacht werden.

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