Inhalt
- Kombination von gezielter Therapie und Immuntherapie
- Gezielte Therapie (BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor)
- Immuntherapie
- Herausforderungen beim Vergleich von gezielter Therapie und Immuntherapie
- Triplett-Therapie
- Verwendet
Während sowohl die gezielte Therapie (BRAF- und MEK-Inhibitoren) als auch die Immuntherapie (Checkpoint-Inhibitoren) das Überleben signifikant verbessert haben, gibt es Vor- und Nachteile für jeden Ansatz, die bei der Auswahl der Behandlung berücksichtigt werden müssen.
BRAF-Mutationen bei KrebsKombination von gezielter Therapie und Immuntherapie
Die Triplett-Therapie oder die Kombination von zwei zielgerichteten Therapiemedikamenten mit einem Immuntherapeutikum gegen Melanome ist eine mögliche Antwort auf eine sehr herausfordernde Entscheidung, vor der Menschen stehen müssen, wenn ein metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes inoperables Melanom diagnostiziert wird.
Diese beiden relativ neuen Fortschritte bei der Behandlung von Melanomen haben das Überleben erheblich verlängert, aber beide haben ihre eigenen Vor- und Nachteile.
Frühe Studien zur Kombination der beiden Ansätze waren erfolglos (es gab zu viele Nebenwirkungen), aber vier kürzlich durchgeführte klinische Studien haben nun gezeigt, dass die Kombination die Ergebnisse mehr als einen der Ansätze allein und mit beherrschbaren Nebenwirkungen verbessern kann.
Bevor die potenziellen Vorteile und Risiken einer Kombination einer gezielten Therapie mit Immuntherapeutika gegen Melanome erörtert werden, ist es hilfreich, diese beiden Ansätze hinsichtlich ihrer unterschiedlichen Aspekte getrennt zu betrachten besitzen Nutzen und Risiken.
Viele Menschen müssen immer noch die Wahl zwischen diesen Behandlungen treffen, und selbst für diejenigen, die sich für eine Kombinationstherapie entscheiden, ist es hilfreich, die Vorteile und Risiken der einzelnen Medikamente zu kennen.
Gezielte Therapie (BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor)
Während einige Krebsarten viele genetische Veränderungen aufweisen, die das Wachstum des Tumors "antreiben", weisen einige Krebsarten spezifische Genmutationen oder andere genomische Veränderungen auf, die hauptsächlich für das Wachstum des Tumors verantwortlich sind. Gene kodieren für Proteine, und diese Proteine wirken wiederum als Signale, um das Wachstum des Tumors voranzutreiben.
Medikamente, die auf diese spezifischen Proteine oder Wege beim Wachstum eines Krebses abzielen, werden als gezielte Therapien bezeichnet. Da sie den Weg stören, der das Wachstum des Krebses verursacht, können sie sein Wachstum häufig (zumindest vorübergehend) stoppen.
Da gezielte Therapien auf bestimmte Wege abzielen, wirken sie in der Regel bei einer großen Anzahl von Menschen mit Tumoren, die eine bestimmte Mutation enthalten. Aufgrund dieses Mechanismus haben sie normalerweise weniger Nebenwirkungen als Behandlungen wie Chemotherapie.
Die gezielte Therapie für Menschen mit BRAF V600-positivem Melanom umfasst die Verwendung sowohl eines BRAF-Inhibitors als auch eines MEK-Inhibitors. Während sich bei den meisten Menschen Resistenzen entwickeln, ist die Zeit bis zur Resistenzentwicklung bei Verwendung der Kombination länger. Es scheint nicht intuitiv zu sein, aber die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist bei Menschen, die eine Kombination der beiden Inhibitoren anstelle eines BRAF-Inhibitors allein erhalten, tatsächlich geringer.
Gezielte Therapiemedikamente verlangsamen oder stoppen das Wachstum eines Krebses, heilen aber (mit seltenen Ausnahmen) einen Krebs nicht. Wenn die Medikamente abgesetzt werden, beginnt der Krebs wieder zu wachsen.
Vorteile und Nachteile
Ein klarer Vorteil einer gezielten Therapie gegenüber einer Immuntherapie (wenn eine Wahl zwischen beiden getroffen werden muss) besteht darin, dass gezielte Therapien bei einem größeren Anteil von Menschen wirken.
Der größte Nachteil einer gezielten Therapie besteht darin, dass sich im Laufe der Zeit eine Resistenz entwickelt (normalerweise innerhalb von neun Monaten bis 12 Monaten nach Beginn der Medikamente). Im Gegensatz zur Immuntherapie müssen die Medikamente langfristig fortgesetzt werden, um wirksam zu sein, und dies kann sehr kostspielig sein.
Einige neuere Studien legen nahe, dass dauerhafte Reaktionen (Langzeitreaktionen) manchmal nur mit einer gezielten Therapie möglich sind. Eine Studie aus dem Jahr 2020 stellt jedoch fest, dass bis zu 20% der Menschen dauerhaft auf diese Medikamente reagieren (Reaktionen, die länger als fünf Jahre dauern).
Eine Studie aus dem Jahr 2019 über die Kombination von Tafinlar (Dabrafenib) und Mekinist (Trametinib) über einen Zeitraum von fünf Jahren. Es stellte sich heraus, dass ungefähr ein Drittel der Menschen mit einer BRAF V600E- oder V600K-Mutation einen langfristigen Nutzen aus den Medikamenten hatte.
Um diese Resistenz zu überwinden, haben Forscher sowohl die Möglichkeit untersucht, ein Immuntherapeutikum (siehe unten) hinzuzufügen, als auch andere Bereiche des Signalwegs zu blockieren.
Gezielte Therapiemedikamente
Es gibt eine Reihe verschiedener BRAF- und MEK-Inhibitoren, und dies kann verwirrend sein, wenn man die möglichen Kombinationsoptionen betrachtet.
Derzeit verfügbare BRAF-Inhibitoren umfassen:
- Zelboraf (Vemurafenib): Dies war das erste Medikament, das 2011 für BRAF V600E-Mutationen zugelassen wurde.
- Tafinlar (Dabrafenib): Tafinlar wurde 2013 (in Kombination mit Mekinist) sowohl für V600 E- als auch für V600K-Mutationen zugelassen.
- Braftovi (Encorafenib)
MEK-Inhibitoren umfassen:
- Mekinist (Trametinib)
- Cotellic (Cobimetinib)
- Mektovi (Binimetinib)
Immuntherapie
Die Immuntherapie ist ein Ansatz zur Behandlung von Krebs, bei dem entweder das Immunsystem oder die Prinzipien des Immunsystems zur Behandlung von Krebs verwendet werden.
Es gibt viele Arten der Immuntherapie, wobei Checkpoint-Inhibitoren die Kategorie sind, die derzeit zur Behandlung von Melanomen verwendet wird. Diese Medikamente wirken, indem sie im Wesentlichen unser eigenes Immunsystem "bremsen", damit sie Krebszellen bekämpfen können. Unser Immunsystem weiß, wie man Krebs bekämpft, aber Krebs hat Wege gefunden, sich vor dem Immunsystem zu "verstecken", manchmal indem er normale Zellen im Körper (die Tumor-Mikroumgebung) rekrutiert, um zu helfen.
Vorteile und Nachteile
Ein Vorteil von Checkpoint-Inhibitoren gegenüber einer gezielten Therapie ist die Möglichkeit, dass eine Person langfristig auf das Medikament anspricht (was als dauerhafte Reaktion bezeichnet wird). Obwohl dies nicht gleichbedeutend mit einer Heilung ist, bedeutet eine dauerhafte Reaktion, dass bei manchen Menschen das Wachstum ihres Krebses über einen längeren Zeitraum kontrolliert wird. vielleicht viele Jahre.
Darüber hinaus kann der Nutzen im Gegensatz zu den meisten Krebsbehandlungen noch lange nach dem Absetzen der Medikamente bestehen bleiben (obwohl noch ungewiss ist, wann die Medikamente abgesetzt werden sollen). Dies könnte theoretisch auf lange Sicht weniger kostspielig sein. Es besteht auch das Potenzial, dass einige mit diesen Medikamenten behandelte Menschen geheilt werden könnten, obwohl es noch zu früh ist, dies zu wissen. Der Grund ist, dass die Medikamente dazu führen können, dass der Körper eine Immunantwort auf einen Krebs auslöst, die lange nach dem Entfernen der Medikamente anhält.
Ein großer Nachteil ist, dass weniger Menschen auf eine Immuntherapie (Checkpoint-Inhibitoren) ansprechen.
Immuntherapeutika
Einige Checkpoint-Inhibitoren, die bei Melanomen angewendet wurden, umfassen:
- Imfinzi (Atezolizumab)
- Yervoy (Ipilimumab)
- Keytruda (Pembrolizumab)
- Opdivo (Nivolumab)
- PDR-001 (Spartalizumab)
Herausforderungen beim Vergleich von gezielter Therapie und Immuntherapie
Es ist wichtig anzumerken, dass es schwierig ist, Studien, die sich mit gezielten Therapien befassen, mit Immuntherapien allein zu vergleichen. Studien, die sich mit der Wirkung von Immuntherapeutika auf Melanome befassen, untersuchen häufig jeden, der diese Medikamente einnimmt, unabhängig davon, ob er eine BRAF-Mutation aufweist oder nicht. Studien zur gezielten Therapie schließen nur Menschen mit Tumoren mit BRAF-Mutationen ein.
Da Melanome, die BRAF-Mutationen enthalten, tendenziell eine andere Prognose haben als solche, die dies nicht tun, können diese Studien nicht direkt verglichen werden.
Wird Krebs jemals geheilt?Triplett-Therapie
Während frühe Versuche, diese beiden Therapieformen zu kombinieren, erfolglos waren (zu viele Nebenwirkungen), haben neuere Studien gezeigt, dass die Kombination manchmal das Überleben mit vernünftigen Nebenwirkungen verbessern kann.
Bemerkenswert sind vier separate klinische Studien mit unterschiedlichen Kombinationen:
- Eine klinische Studie mit Imfinzi, Zelboraf, und Cotellic. Es waren 39 Patienten eingeschrieben.
- Eine klinische Studie mit Spartalizumab, Tafinlar,und Mekinist. Es waren 36 Patienten eingeschrieben.
- Eine klinische Studie mit Keytruda, Tafinlar,und Mekinist. Es waren 15 Personen eingeschrieben.
- Eine klinische Studie (nach der obigen Studie) umfasste zwei Gruppen. Einer benutzt Keytruda, Tafinlar, und Mekinist und der andere erhielt Tafinlar, Mekinistund ein Placebo (60 Personen).
Insgesamt waren die Ansprechraten (63% bis 75%) bei der Kombination der Behandlungen höher als bei einer alleinigen Immuntherapie zu erwarten. Die Ansprechraten waren in verschiedenen Studien unterschiedlich, liegen jedoch bei gezielter Therapie bei etwa 75% und bei Immuntherapie bei 33% bis 40%.
Die mediane Ansprechdauer (wie lange die Reaktion anhielt) war länger als gewöhnlich, entweder bei gezielter Therapie oder bei Immuntherapie allein, und eine signifikante Anzahl von Personen zeigte eine dauerhafte Reaktion, die zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der Studie anhielt.
Beispielsweise betrug in einer Studie die objektive Ansprechrate 71,8%, die mittlere Ansprechdauer 17,4 Monate und 39,3% der Menschen sprachen zum Zeitpunkt der Veröffentlichung der Studie weiterhin auf das Medikament an (die Studie wird als Phase-III-Studie fortgesetzt). .
In der Studie, in der die Kombinationstherapie mit einer gezielten Therapie plus einem Placebo verglichen wurde, wurden verbesserte Ergebnisse erzielt. Das mediane progressionsfreie Überleben war etwa sechs Monate länger.
Mechanismus
Anstatt einfach nur von mehr Medikamenten zu profitieren, wird angenommen, dass die Kombination dieser Therapien synergistisch sein könnte.
Zum Beispiel könnten die gezielten Therapien dazu beitragen, die Ausbreitung des Krebses zu verhindern, während das Immuntherapeutikum das Immunsystem dazu anregt, vorhandene Krebszellen anzugreifen. Es gibt einige Hinweise darauf, dass dies bei Tumoren bei Menschen der Fall ist, die eine Triplett-Therapie erhalten haben und im Durchschnitt mehr T-Zellen in ihren Tumoren vorhanden sind (BRAF-Inhibitoren können die Fähigkeit von durch Immuntherapie vorbereiteten T-Zellen erhöhen, in den Tumor einzudringen).
Es gibt auch Mechanismen, die hier detailliert behandelt werden müssen, z. B. wie sich die Kombination auf den Bereich um den Tumor (die Tumormikroumgebung) und die Immunüberwachung auswirken kann.
Verwendet
Die Triplett-Therapie befindet sich noch in der Erprobung, obwohl derzeit aktive klinische Studien durchgeführt werden und die Anwendung in naher Zukunft möglicherweise weit verbreitet sein wird.
Die Triplett-Therapie ist für Menschen mit metastasiertem oder nicht resezierbarem (lokal fortgeschrittenem) Melanom konzipiert und wird wahrscheinlich als Erstlinientherapie zugelassen. Es sollte nur bei Personen mit BRAF-positivem Melanom angewendet werden (etwa 50% der Personen mit metastasiertem Melanom), da BRAF-Inhibitoren das Wachstum von Tumoren, die keine BRAF-Mutationen aufweisen, tatsächlich erhöhen können.
Bestimmte klinische Studien für die Triplett-Therapie stellen häufig spezifische Anforderungen, die erfüllt sein müssen, um teilnehmen zu können, z. B. allgemein gute Gesundheit (guter Leistungsstatus) und vieles mehr.
Testen
Das Testen auf BRAF-Mutationen kann entweder über eine Gewebeprobe (aus einer Biopsie) oder über eine Blutprobe (Flüssigkeitsbiopsie) erfolgen. Jede Methode hat Vor- und Nachteile, und in einigen Fällen empfehlen Onkologen, beide nach Möglichkeit zu testen.
Es gibt zwei Konzepte, die für Menschen, die eine gezielte Therapie in Betracht ziehen, oft verwirrend sind. Eine davon ist die Heterogenität oder wie sich Tumore in verschiedenen Regionen unterscheiden können. Beispielsweise kann ein Melanom in einer Region BRAF-positiv und in einer anderen negativ sein.
Ein weiteres herausforderndes Konzept ist die Diskordanz oder wie sich Tumore im Laufe der Zeit verändern können. Ein Tumor, der anfänglich BRAF-negativ ist, kann BRAF-positiv werden, wenn er fortschreitet oder sich ausbreitet. Krebserkrankungen verändern sich ständig und entwickeln neue Mutationen, einschließlich einiger, die das Wachstum des Krebses vorantreiben.
Vor der Anwendung der Triplett-Therapie
Vor der Anwendung der Triplett-Therapie ist es wichtig, die potenziellen Risiken und Vorteile für Sie als Einzelperson zu kennen. In klinischen Studien und mit neu zugelassenen Arzneimitteln sollten Sie auch verstehen, dass ungewöhnliche oder seltene Nebenwirkungen der Therapie möglicherweise noch nicht beobachtet wurden. Die Überwachung von Medikamenten nach dem Inverkehrbringen zeigt manchmal Nebenwirkungen, die zuvor nicht gesehen oder vorhergesagt wurden.
Drogen und Dosen
Die Dosierung und der Zeitplan der Medikamente variieren in Abhängigkeit von der spezifischen Kombination der verwendeten Medikamente. Wie bereits erwähnt, werden verschiedene Kombinationen von BRAF / MEK-Inhibitoren und Immuntherapeutika bewertet.
BRAF- und MEK-Hemmer werden oral eingenommen, wobei die häufigsten Medikamente zweimal täglich auf leeren Magen angewendet werden. Es ist wichtig, mit Ihrem Arzt darüber zu sprechen, was zu tun ist, wenn Sie versehentlich eine Dosis vergessen haben. Checkpoint-Inhibitoren werden in einem Infusionszentrum intravenös verabreicht.
Nebenwirkungen
Die spezifischen Nebenwirkungen, die Sie erwarten können, hängen von den verschriebenen Medikamenten ab.
- Nebenwirkungen von BRAF / MEK-Hemmern sind Hautverdickungen und Hautausschläge, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost, Gelenkschmerzen und Müdigkeit.
- Die häufigsten Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren sind Entzündungen (der Lunge, der Haut, des Magen-Darm-Trakts usw.) und endokrine Probleme (wie Hypothyreose).
Etwas überraschend ist, dass die Kombination eines BRAF-Inhibitors und eines MEK-Inhibitors tendenziell weniger Nebenwirkungen verursacht als jedes der allein verwendeten Medikamente
Warnungen und Wechselwirkungen
Bei älteren Menschen ist das Risiko von Nebenwirkungen mit BRAF-Inhibitoren erhöht, und Menschen über 75 sollten sehr genau überwacht werden.
BRAF-Inhibitoren sollten nicht von Personen mit Tumoren verwendet werden, die keine BRAF-Mutationen enthalten, da diese Medikamente tatsächlich zu einem schnelleren Wachstum des Krebses führen können.
Ein Wort von Verywell
Bei der Behandlung des metastasierten Melanoms sowohl mit gezielter Therapie als auch mit Immuntherapie wurden erhebliche Fortschritte erzielt, und jetzt deuten Kombinationen dieser Behandlungen auf eine noch größere Verbesserung des Überlebens hin. Bei Behandlungen, die sich schnell ändern, kann es jedoch schwierig sein, aktuelle Informationen zu finden, die Ihnen bei der Entscheidungsfindung helfen.
Es ist wichtig, viele Fragen zu stellen. Eine zweite Meinung in einem Krebszentrum einzuholen, in dem sich ausschließlich auf Melanome spezialisierte Ärzte befinden, kann ebenfalls von Vorteil sein. Die Online-Verbindung mit der Community für metastasiertes Melanomkrebs kann ebenfalls von unschätzbarem Wert sein und eine Quelle der Unterstützung sein, selbst wenn Sie die neuesten Informationen über Ihre Krankheit erhalten.