Ein Überblick über die Fabry-Krankheit

Inhalt

• Symptome
• Ursachen
• Diagnose
• Behandlung

Die Fabry-Krankheit ist eine seltene genetische Störung, die durch Defekte in einem Enzym verursacht wird, das normalerweise bestimmte fettlösliche Verbindungen in den Körperzellen verdaut. Diese Verbindungen häufen sich im Laufe der Zeit in Lysosomen an, die in Zellen und allen Organen vorhanden sind und Schaden verursachen. Die Fabry-Krankheit kann viele verschiedene Organe betreffen, einschließlich Herz, Lunge und Nieren, was zu einer Vielzahl von Symptomen führt.

Die Fabry-Krankheit wird als lysosomale Speicherkrankheit und auch als Sphingolipidose angesehen (eine Störung, die durch die schädliche Ansammlung von Lipiden durch den Körper klassifiziert wird). Es wird durch das X-Chromosom weitergegeben. Die Krankheit wurde erstmals 1898 von Dr. William Anderson und Johann Fabry, und ist auch als "Alpha-Galactosidase A-Mangel" in Bezug auf das lysosomale Enzym bekannt, das durch Mutationen unwirksam gemacht wird.

Da die Erkrankung selten ist, kann ein einfacher Verdacht, dass eine Person daran leidet, zu diagnostischen Tests und damit zu einer Diagnose führen.

Synonyme der Fabry-Krankheit:

• Alpha-Galactosidase A-Mangel
• Anderson-Fabry-Krankheit
• Angiokeratoma corporis diffusum
• Diffuses Angiokeratom
• Ceramid-Trihexosidase-Mangel
• GLA-Mangel

Symptome

Das Alter, in dem sich Symptome entwickeln, sowie die spezifischen Symptome selbst können je nach Art der Fabry-Krankheit variieren. Bei der klassischen Fabry-Krankheit treten die frühesten Symptome in der Kindheit oder Jugend auf und folgen einem vorhersehbaren Fortschreiten der Symptome und Manifestationen im Laufe des Lebens einer Person. Personen mit Morbus Fabry entwickeln jedoch möglicherweise nicht alle diese Symptome.

Frühe Anzeichen einer Fabry-Krankheit sind Nervenschmerzen in Händen und Füßen sowie kleine, dunkle Flecken auf der Haut, sogenannte Angiokeratome. Spätere Manifestationen können das Nervensystem, eine verminderte Schweiß-, Herz- und Nierenfähigkeit betreffen. Einige Menschen haben eine nicht klassische Form der Fabry-Krankheit, bei der Symptome erst viel später im Leben auftreten und weniger Organe betreffen.

Kindheit / Jugend bis Teenager:

• Schmerzen, Taubheitsgefühl oder Brennen der Hände oder Füße
• Teleangiektasien oder "Besenreiser" an Ohren oder Augen
• Kleine, dunkle Flecken auf der Haut (Angiokeratom), oft zwischen Hüfte und Knie
• Magen-Darm-Probleme, die das Reizdarmsyndrom imitieren, mit Bauchschmerzen, Krämpfen und häufigem Stuhlgang
• Trübung der Hornhaut des Auges oder Hornhautdystrophie, die von einem Augenarzt festgestellt werden kann und im Allgemeinen auftrittnicht Sehstörungen
• Geschwollene obere Augenlider
• Raynaud-Phänomen

Jungen Erwachsenenalter:

• Größere Teleangiektasien
• Weitere Angiokeratome oder kleine dunkle Flecken auf der Haut
• Verminderte Schweißfähigkeit und Schwierigkeiten bei der Regulierung der Körpertemperatur
• Lymphödem oder Schwellung der Füße und Beine

Erwachsenenalter, Lebensmitte und darüber hinaus:

• Herzerkrankungen, Arrhythmien und Mitralklappenprobleme
• Nierenerkrankung
• Schlaganfälle
• Multiple Sklerose-ähnliche Symptome, d. H. Fleckenhafte Symptome des Nervensystems

Im Laufe der Zeit kann die Fabry-Krankheit zu einer Herzerkrankung führen, die als restriktive Kardiomyopathie bekannt ist und bei der der Herzmuskel eine Art abnormale Steifheit entwickelt. Während der versteifte Herzmuskel noch normal quetschen oder sich zusammenziehen kann und somit Blut pumpen kann, kann er sich während der diastolischen oder füllenden Phase des Herzschlags immer weniger vollständig entspannen. Die eingeschränkte Füllung des Herzens, die diesem Zustand seinen Namen gibt, führt dazu, dass sich das Blut beim Versuch, in die Ventrikel einzudringen, staut, was zu einer Verstopfung der Lunge und anderer Organe führen kann.

Wenn Patienten mit Morbus Fabry älter werden, kann eine Schädigung kleiner Blutgefäße auch zusätzliche Probleme wie eine verminderte Nierenfunktion hervorrufen. Fabry-Krankheit kann auch ein Problem im Nervensystem verursachen, das als Dysautonomie bekannt ist. Diese Probleme mit dem autonomen Nervensystem sind insbesondere für die Schwierigkeiten bei der Regulierung der Körpertemperatur und die Unfähigkeit zu schwitzen verantwortlich, die manche Menschen mit Morbus Fabry haben.

Symptome bei Frauen

Es ist möglich, dass Frauen genauso stark betroffen sind wie Männer, aber aufgrund der X-chromosomalen Genetik der Fabry-Krankheit sind Männer häufiger stark betroffen als Frauen.

Frauen mit einem betroffenen X-Chromosom können asymptomatische Träger der Krankheit sein oder Symptome entwickeln. In diesem Fall sind die Symptome normalerweise variabler als bei Männern mit klassischer Fabry-Krankheit. Bemerkenswerterweise wurde berichtet, dass Frauen mit Morbus Fabry häufig fälschlicherweise mit Lupus oder anderen Erkrankungen diagnostiziert werden.

In schwereren Fällen können Frauen ein „klassisches Fabry-Syndrom“ haben, von dem angenommen wird, dass es auftritt, wenn die normalen X-Chromosomen in den betroffenen Zellen zufällig inaktiviert werden.

Andere Symptome

Menschen mit klassischer Fabry-Krankheit können andere Symptome haben, einschließlich Symptome in der Lunge, mit chronischer Bronchitis, Keuchen oder Atembeschwerden. Sie können auch Probleme mit der Knochenmineralisierung haben, einschließlich Osteopenie oder Osteoporose. Rückenschmerzen vor allem im Bereich der Nieren wurden beschrieben. Bei Menschen mit Fabry-Syndrom können Ohrensausen oder Tinnitus und Schwindel auftreten. Psychische Erkrankungen wie Depressionen, Angstzustände und chronische Müdigkeit sind ebenfalls häufig.

Ursachen

Bei Menschen, die von der Fabry-Krankheit betroffen sind, beginnt das Problem in den Lysosomen. Lysosomen sind winzige Beutel mit Enzymen in Zellen, die bei der Verdauung oder dem Abbau biologischer Substanzen helfen. Sie helfen dabei, Material zu reinigen, zu entsorgen und / oder zu recyceln, das der Körper sonst nicht abbauen kann und das sich sonst im Körper ansammeln würde.

Lysosomaler Enzymmangel

Eines der Enzyme, mit denen Lysosomen Verbindungen verdauen, heißt Alpha-Galactosidase A oder Alpha-Gal A. Bei der Fabry-Krankheit ist dieses Enzym defekt, weshalb die Fabry-Krankheit auch als Alpha-Gal A-Mangel bezeichnet wird. Dieses Enzym baut normalerweise eine bestimmte Art von Fett oder Sphingolipid ab, das als Globotriaosylceramid bezeichnet wird.

Im Allgemeinen ist es möglich, dass ein Enzym einen Defekt aufweist und dennoch einen Teil seiner normalen Funktion erfüllt. Je besser dieses defekte Enzym bei der Fabry-Krankheit seine Arbeit verrichten kann, desto weniger wahrscheinlich ist es, dass die Person Symptome hat. Es wird angenommen, dass die Aktivität des Enzyms auf etwa 25% des Normalwerts reduziert werden muss, um Symptome der Fabry-Krankheit zu haben.

Fabry-Krankheitsvarianten

Es ist bekannt, dass verschiedene Formen der Fabry-Krankheit auftreten, je nachdem, wie gut oder schlecht das defekte Enzym funktioniert. Bei Menschen mit der sogenannten "klassischen Form" der Fabry-Krankheit funktioniert das defekte Enzym überhaupt nicht viel. Dies führt zur Bildung von Sphingolipiden in einer Vielzahl von Zellen, wodurch Verbindungen in einer Vielzahl von Geweben, Organen und Systemen abgelagert werden. In solchen Fällen eines schwerwiegenden Enzymmangels können die Zellen die Glycosphingolipide, insbesondere eines Globotriaosylceramids, das sich im Laufe der Zeit in praktisch allen Organen ansammelt und die mit der Fabry-Krankheit verbundenen Zellschäden und -verletzungen verursacht, nicht abbauen.

Atypische oder später einsetzende Fabry-Krankheit

Bei anderen Formen der Fabry-Krankheit funktioniert das Enzym immer noch in Teilzeit oder mit einer Aktivität, die etwa 30% des Normalwerts beträgt. Diese Formen sind als "atypische Fabry-Krankheit" oder "später auftretende Fabry-Krankheit" bekannt und werden möglicherweise erst dann medizinisch behandelt, wenn eine Person ihre 40er, 50er oder sogar Jahrzehnte später erreicht hat. In diesen Fällen gibt es immer noch schädliche Auswirkungen, oft im Herzen. Daher wird die Krankheit manchmal versehentlich bei jemandem entdeckt, der auf ungeklärte Herzprobleme untersucht wird.

Vererbungsmuster

Die Fabry-Krankheit wird X-verknüpft vererbt, was bedeutet, dass sich das mutierte oder defekte Gen auf dem X-Chromosom befindet. Die X- und Y-Chromosomen sind wahrscheinlich am bekanntesten für ihre Rolle bei der Bestimmung des Geschlechts eines Babys als Mann oder Frau. Frauen haben zwei X-Chromosomen, während Männer ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom haben. Die X- und Y-Chromosomen enthalten jedoch neben denen, die das Geschlecht eines Kindes bestimmen, viele andere Gene. Im Falle der Fabry-Krankheit trägt das X-Chromosom das defekte Gen, das das Enzym Alpha-Gal A codiert.

Männer mit Morbus Fabry geben ihr X-Chromosom an alle ihre Töchter weiter, sodass alle Töchter betroffener Männer das Gen für die Fabry-Krankheit tragen. Betroffene Männer tun esnichtdas Gen der Fabry-Krankheit an weitergebenirgendeinihrer Söhne, weil Söhne per Definition das Y-Chromosom ihres Vaters erhalten und die Fabry-Krankheit nicht von ihrem Vater erben können.

Wenn eine Frau mit dem Fabry-Gen ein Kind hat, besteht eine 50: 50-Chance, dass sie ihr normales X-Chromosom an das Kind weitergibt.Es besteht auch eine 50% ige Wahrscheinlichkeit, dass jedes Kind, das einer Frau mit dem Fabry-Gen geboren wurde, das betroffene X-Chromosom erbt und das Fabry-Gen besitzt. Es wird angenommen, dass etwa einer von 40.000 bis 60.000 Männern von der Fabry-Krankheit betroffen ist, während bei Frauen die Prävalenz unbekannt ist.

Diagnose

Da die Fabry-Krankheit selten ist, beginnt die Diagnose mit dem Verdacht, dass eine Person daran leidet. Symptome wie Nervenschmerzen, Hitzeunverträglichkeit, verminderte Schweißfähigkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, dunkle Hautflecken und schaumiger Urin können auf die Fabry-Krankheit hinweisen.

Trübungen der Hornhaut des Auges, Schwellungen oder Ödeme sowie abnorme Herzbefunde können ebenfalls Hinweise sein. Eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen oder Schlaganfällen im Zusammenhang mit der Fabry-Krankheit kann auch bei Personen in Betracht gezogen werden, bei denen später im Leben eine Diagnose gestellt wird.

Dann wird die Diagnose unter Verwendung einer Vielzahl von Tests bestätigt, einschließlich möglicherweise Enzymtests und molekularer oder genetischer Tests. Bei Personen mit einer Familienanamnese, die auf Fabry-Krankheit hinweist - unerklärliche gastrointestinale Symptome, Extremitätenschmerzen, Nierenerkrankungen, Schlaganfall oder Herzerkrankungen bei einem oder mehreren Familienmitgliedern - kann ein Screening der gesamten Familie hilfreich sein.

Enzymtest

Bei Männern, bei denen der Verdacht auf Fabry-Krankheit besteht, kann Blut entnommen werden, um das Niveau der Alpha-Gal A-Enzymaktivität in weißen Blutkörperchen oder Leukozyten zu bestimmen. Bei Patienten mit einer Art von Fabry-Krankheit, an der hauptsächlich das Herz beteiligt ist, oder der Herzvariante der Fabry-Krankheit ist die Alpha-Gal A-Aktivität der Leukozyten normalerweise gering, aber nachweisbar, während bei Patienten mit klassischer Fabry-Krankheit die Enzymaktivität möglicherweise nicht nachweisbar ist. Dieser Enzymtest erkennt nicht etwa 50% der Fälle von Fabry-Krankheit bei Frauen, die nur eine Kopie des mutierten Gens haben, und erkennt möglicherweise keine Fälle bei Männern mit Varianten der Fabry-Krankheit. Gentests sind jedoch in allen Fällen weiterhin ratsam, um so viele Informationen wie möglich zu ermitteln.

Gentest

Die Analyse des Alpha-Gal A-Gens auf Mutationen wird durchgeführt, um die Diagnose der Fabry-Krankheit sowohl bei Männern als auch bei Frauen zu bestätigen. Eine routinemäßige genetische Analyse kann bei mehr als 97% der Männer und Frauen mit abnormaler Alpha-Gal A-Aktivität eine Mutation oder Sequenzvariante nachweisen. Bisher wurden Hunderte verschiedener Mutationen im alpha-Gal A-Gen gefunden.

Biopsie

Eine Biopsie des Herzens ist bei Menschen mit Herzproblemen im Zusammenhang mit der Fabry-Krankheit im Allgemeinen nicht erforderlich. Dies kann jedoch manchmal geschehen, wenn Probleme mit dem linken Ventrikel des Herzens auftreten und die Diagnose unbekannt ist. In diesen Fällen würden Pathologen nach Anzeichen einer Glycosphingolipidablagerung auf zellulärer Ebene suchen. In einigen Fällen können andere Gewebe wie Haut oder Nieren biopsiert werden. In sehr seltenen Fällen wurde die Fabry-Krankheit im Übrigen diagnostiziert, wenn Ärzte Biopsien durchgeführt haben, um nach Ursachen für Organversagen (am häufigsten Nierenversagen) zu suchen.

Behandlung

Es gibt eine Vielzahl von Behandlungen für die Fabry-Krankheit, einschließlich der Enzymersatztherapie. Jetzt gibt es sogar ein neueres Medikament auf dem Markt, das das körpereigene Enzym stabilisieren soll.

Enzymersatztherapie

Alpha-Galactosidase A (Alpha-Gal A) ist das Enzym, das bei Patienten mit Morbus Fabry einen Mangel aufweist, und bei der Behandlung von Patienten mit dieser Krankheit wird hauptsächlich dieses fehlende oder mangelhafte Enzym ersetzt.

Männer mit klassischer Fabry-Krankheit erhalten häufig eine Enzymersatztherapie, die in der Kindheit beginnt oder sobald sie diagnostiziert werden, selbst wenn die Symptome noch nicht begonnen haben.

Weibliche Träger und Männer mit atypischer Fabry-Krankheit oder den später auftretenden Arten der Fabry-Krankheit, bei denen ein solides Maß an Enzymaktivität erhalten bleibt, können vom Enzymersatz profitieren, wenn die Fabry-Krankheit klinisch Gestalt annimmt, dh wenn das Enzym reduziert ist Aktivität beeinflusst das Herz, die Nieren oder das Nervensystem. Aktuelle Richtlinien besagen, dass ein Enzymersatz in Betracht gezogen werden sollte und angemessen ist, sobald Anzeichen einer Verletzung der Niere, des Herzens oder des Zentralnervensystems vorliegen, die auf eine Fabry-Krankheit zurückzuführen sind, selbst wenn keine anderen typischen Fabry-Symptome vorliegen.

Für den Enzymersatz stehen zwei verschiedene Produkte zur Verfügung, und beide scheinen gleich gut zu funktionieren, obwohl sie in Studien nicht nebeneinander verglichen wurden: Agalsidase alfa (Replagal) und Agalsidase Beta (Fabrazyme), intravenöse Medikamente, die jeweils infundiert werden müssen zwei Wochen.

Pädiatrische Leitlinien weisen auf die Bedeutung einer frühen Enzymersatztherapie bei Kindern mit Morbus Fabry hin und betonen, dass eine solche Therapie bei Männern mit klassischer Fabry-Krankheit vor dem Erwachsenenalter in Betracht gezogen werden sollte, auch wenn sie keine Symptome zeigen.

Andere Behandlungen

Menschen mit Morbus Fabry werden wegen Problemen mit Nieren, Herz und Nervensystem sowie wegen anderer Komplikationen einer durch die Fabry-Krankheit verursachten Schädigung des Gewebes behandelt.

Es wurde gezeigt, dass ein neueres Medikament namens Migalastat (Galafold) bei einer Untergruppe von Patienten mit „geeigneten“ Mutationen einige Aspekte des Verlaufs der Fabry-Krankheit unterstützt. Das Medikament stabilisiert das körpereigene dysfunktionelle Alpha-Gal A-Enzym und hilft ihm, den Weg zum Lysosom zu finden und bei Patienten mit geeigneten Mutationen normaler zu wirken. Galafold ist das erste orale Medikament, das sich bei einigen Menschen mit Morbus Fabry als nützlich erwiesen hat. Ab dem 10. August 2018 hat die FDA Galafold endgültig für geeignete Patienten mit Morbus Fabry zugelassen. Es gibt einen Test, der feststellt, ob Galafold dem defekten Enzym einer Person helfen kann oder nicht.

Ein Wort von Verywell

Es ist wichtig zu wissen, dass die Fabry-Krankheit sehr selten ist, sie wird jedoch aufgrund ihres breiten Spektrums an unspezifischen Anzeichen und Symptomen häufig falsch diagnostiziert. Weil die Fabry-Krankheit so selten ist, denken Ärzte in der Routine möglicherweise nicht sofort daran.

Es gibt ein altes Sprichwort wie folgt: Wenn Sie Hufschläge hören, denken Sie an Pferde, nicht an Zebras. Ein Zebra im amerikanischen medizinischen Slang bezieht sich auf eine exotische Diagnose, wenn auch eine einfache, häufigere Diagnose passt. Bei Patienten mit Morbus Fabry ist es daher nicht überraschend, dass eine oder zwei anfängliche Fehldiagnosen mit einer anderen Erkrankung häufig sind. In Umfragen zu diesem Thema wurde über eine Vielzahl von ursprünglich in Betracht gezogenen Diagnosen bei Patienten mit Morbus Fabry berichtet.