Inhalt
- Off-Label-Agenten: Die Geschichte eines Patienten
- Gentests: Ein Mittel zur intelligenten Auswahl
- Methoden der genetischen Prüfung
- Nachdem ein abnormales Gen erkannt wurde
Trotz all dieser hoffnungsvollen Aspekte erliegen jedes Jahr 28.000 Männer Prostatakrebs. In den meisten Fällen tritt Mortalität auf, weil der Krebs letztendlich gegen alle oben aufgeführten Standardbehandlungen resistent wird. In diesem Fall besteht der nächste logische Schritt darin, Off-Label-Behandlungen wie Arzneimittel in Betracht zu ziehen, die von der FDA für andere Krebsarten zugelassen sind, z. B. Nierenkrebs oder Lungenkrebs. Das Problem ist die Auswahl unter so vielen Optionen. Welche Waffe sollten Sie wählen, wenn Sie im Dunkeln schießen wollen?
Off-Label-Agenten: Die Geschichte eines Patienten
Die Suche nach einem effektiven Off-Label-Agenten kann sich mit etwas Glück auszahlen. Aus Sicht der FDA kann ein zugelassenes Medikament für eine nicht genehmigte Verwendung verwendet werden, wenn ein Gesundheitsdienstleister der Ansicht ist, dass es für seinen Patienten medizinisch angemessen ist, sei es, weil es kein zugelassenes Medikament zur Behandlung der gegebenen Erkrankung gibt oder weil ein Patient alle zugelassenen Medikamente ausprobiert hat Behandlungen ohne Ergebnisse zu sehen.
Lassen Sie mich Bills Geschichte erzählen. Er wurde Ende 2010 erstmals mit einem PSA von 4,2 und einem Gleason-Wert von 3 + 4 diagnostiziert und mit einer Operation zur Entfernung der Prostata behandelt. Das erste Anzeichen für weitere Probleme war, dass sein Pathologiebericht Krebs außerhalb der Prostata zeigte. Sein Gleason-Wert wurde ebenfalls auf 4 + 5 = 9 erhöht, und sein PSA fiel nach dem Entfernen der Prostata nie auf Null.
Im März 2011 wurde er einer Bestrahlung unterzogen, die auf den Bereich des Körpers gerichtet war, in dem sich früher die Prostata befand, aber der PSA blieb nur für kurze Zeit niedrig. Dann startete er Lupron, aber sein Tumor wurde innerhalb eines Jahres resistent. In den nächsten drei Jahren wurde er mit den oben aufgeführten Medikamenten Provenge, Zytiga, Xtandi und Taxotere behandelt. Bis zum Sommer 2014 breitete sich sein Krebs weitgehend im gesamten Knochenmark aus. Die Behandlung mit Xofigo wurde im Februar 2014 begonnen. Leider entwickelte er ein progressives Knochenmarkversagen, eine häufige Entwicklung bei Männern mit unkontrolliertem Prostatakrebs. Seine Produktion roter Blutkörperchen war so beeinträchtigt, dass er nur mit monatlichen Bluttransfusionen am Leben gehalten werden konnte. Als der Xofigo im August 2014 gestoppt wurde, war der PSA auf über 120 gestiegen. Bills Chance, weitere sechs Monate zu leben, lag unter einem von zehn.
Bis zu diesem Zeitpunkt behandelte ein anderer Arzt seinen Fall. Kurz bevor er die Aufsicht über seine medizinische Versorgung in mein Büro verlegte, begann sein früherer Arzt Bill mit einem Off-Label-Medikament namens Mekinist. Mekinist ist eine Pille, die von der FDA für metastasiertes Melanom zugelassen ist. Da die Verwendung bei Prostatakrebs (Off-Label-Verwendung) nicht durch eine Versicherung abgedeckt ist, kaufte Bill die Pille selbst zu einem Preis von 10.000 USD pro Monat. Seine Investition hat sich jedoch gelohnt. Bis Dezember 2014 fiel der PSA auf 18,96, sein Knochenmark begann wieder zu funktionieren und er benötigte keine weiteren Bluttransfusionen mehr.
Bills Gesundheit verbesserte sich so sehr, dass er ganztägig zu seiner Arbeit zurückkehrte und in den nächsten zwei Jahren sogar häufig mit seiner Familie nach Europa und an verschiedene Orte in den USA reiste. Der Mekinist wurde ohne nennenswerte Nebenwirkungen gut vertragen. Leider wurde sein Prostatakrebs schließlich resistent gegen Mekinist und der Krebs begann sich zu entwickeln. Unsere weiteren intensiven Bemühungen, ein weiteres Off-Label-Wundermittel zu finden, waren erfolglos und er erlag Anfang 2016 der Krankheit.
Bills Mekinist war eine erstaunliche glückliche Wahl. Nachdem er eine so große Krebsreaktion gezeigt hatte, konnte er sogar seine Versicherungsgesellschaft davon überzeugen, die Kosten zu tragen. Das Erreichen einer Krebsremission in einem so späten Stadium der Krankheit ist wirklich bemerkenswert, ein Beweis für die bahnbrechenden Produkte, die in der pharmazeutischen Industrie entwickelt werden. Angesichts der Tatsache, dass viele neue Agenten entwickelt werden, verbessern sich die Chancen, dass sich das Glück wie in Bills Fall wiederholt.
Gentests: Ein Mittel zur intelligenten Auswahl
Das Problem ist jetzt, dass es eine so große Anzahl neuer Wirkstoffe gibt, die für alle verschiedenen Krebsarten zugelassen sind. Woher wissen Sie, welchen Agenten Sie auswählen sollen? Wir haben versucht, Mekinist einigen anderen Patienten zu geben, jedoch ohne sichtbaren Nutzen gegen Krebs. Dies ist nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass Prostatakrebs keine einzige Krankheit ist. Wir haben lange Zeit große Unterschiede in der Reaktion von Patienten auf verschiedene Wirkstoffe beobachtet. Es gibt jedoch noch einen anderen Bereich des schnellen technologischen Fortschritts, der uns helfen kann, Patienten nach bestimmten Therapien zu sortieren. Das Aufkommen von Gentests für Tumorzellen könnte die Ära der zufälligen Auswahl von Behandlungen endgültig beenden.
Die Idee ist, die Behandlung auszuwählen, indem das genetische Profil der Krebszellen durch Gensequenzierung identifiziert wird. Unkontrolliertes Zellwachstum, „Krebs“, resultiert aus schlecht benommenen Genen. Spezifische mutierte Gene, die mit dem Zellwachstum zusammenhängen, können in der Position „Ein“ blockiert werden. Diese Mutationen können durch Gensequenzierung identifiziert werden. Es wurden über 50 Gene identifiziert, die bei Prostatakrebs versagen. Die genetische Analyse von Tumorgewebe zeigt, dass in der durchschnittlichen Krebszelle etwa vier Gene mutiert sind. Die Anzahl der nachgewiesenen schlechten Gene kann jedoch von nur einem bis zu mehr als 10 reichen.
So aufregend das Versprechen dieser Art von „intelligenter“ Auswahl auch klingt, es gibt immer noch eine Reihe von Herausforderungen zu bewältigen. Die Gensequenzierung kann fehlerhafte Gene konsistent anhand des Namens identifizieren, jedoch nicht immer anhand der tatsächlichen Funktion des Gens. Wenn wir die Funktion kennen, haben wir häufig keine spezifischen Medikamente, um dem durch das Gen verursachten Problem entgegenzuwirken. Selbst wenn ein aktives Medikament zur Behandlung eines bestimmten fehlerhaften Gens bei einer anderen Krebsart vorhanden ist, gibt es keine Garantie dafür, dass seine Verabreichung auch bei Prostatakrebs wirksam ist. Zum Beispiel wird angenommen, dass Mekinist dem Fehlverhalten eines genannten Gens wirksam entgegenwirktGNAS bei Patienten mit Melanom. Bisher liegen uns jedoch keine Daten vor, die belegen, dass Mekinist bei Prostatakrebspatienten mit wirksam sein wirdGNAS.
Methoden der genetischen Prüfung
Wir haben tatsächlich versucht, Krebszellen für Gentests in Bill über eine scangesteuerte Knochenbiopsie zu erhalten. Leider war die Biopsie nicht erfolgreich, da keine lebensfähigen Tumorzellen erhalten wurden. Unsere Erfahrung mit der Biopsie zur Gewinnung von Tumorzellen aus dem Knochen für Gentests bei Prostatakrebspatienten war nur bei etwa der Hälfte der Patienten erfolgreich, bei denen wir versucht haben, eine Biopsie durchzuführen. Bis vor kurzem war die Knochenbiopsie der einzige Weg, um auf das genetische Material in Tumorzellen zuzugreifen. Die Knochenbiopsie ist jedoch umständlich und unangenehm und erfordert eine Nadel mit großer Bohrung. Glücklicherweise schreitet die Technologie immer schneller voran. Der jüngste Durchbruch ist die Entdeckung, dass Tumor-DNA, die von sterbenden Krebszellen ins Blut freigesetzt wird, mit einem Bluttest nachgewiesen und getestet werden kann.
Das Testen der Blut-DNA ist viel einfacher als eine Knochenbiopsie. Neben dem Convenience-Faktor ist DNA im Blut ein zusammengesetzt von DNA aus allen Tumoren im ganzen Körper freigesetzt. Das genetische Material, das aus der Biopsie eines einzelnen Tumors stammt, erzählt oft nicht die ganze Geschichte, da Krebs genetisch so instabil ist, dass verschiedene Krebsstellen desselben Patienten genetisch unterschiedlich sein können.
Der Bluttest auf Tumor-DNA ist jetzt im Handel erhältlich. Das Unternehmen, das den Assay durchführt, heißt Guardant Health. Sie nennen ihren Bluttest, der auf Krebsgene testet, Guardant360. Der Assay testet auf 70 der häufigsten Mutationen bei Krebs. Es wurden Studien durchgeführt, um zu testen, ob die im Blut nachgewiesenen abnormalen Gene mit den abnormalen Genen übereinstimmen, die durch eine herkömmliche Tumorbiopsie bei demselben Patienten nachgewiesen wurden. Der Bluttest scheint sehr gut zu funktionieren.
Nachdem ein abnormales Gen erkannt wurde
Kehren wir also zu unserem Hauptthema zurück, genetisch abgeleitete Informationen zur Auswahl von Off-Label-Krebsbehandlungen bei Männern mit Prostatakrebs zu verwenden, die ihre von der FDA zugelassenen Behandlungsoptionen ausgeschöpft haben. Wenn ein abnormales Gen entdeckt wird, gibt es grundsätzlich vier mögliche Ergebnisse:
- Mit diesem bestimmten abnormalen Krebsgen ist keine bekannte Therapie verbunden.
- Für dieses spezifische Gen steht eine von der FDA zugelassene Behandlung für Prostatakrebs zur Verfügung
- Es gibt eine von der FDA zugelassene Behandlung, die bei einer anderen Krebsart (Lunge, Niere, Melanom usw.) wirkt, die bei Prostatakrebs mit dieser spezifischen Genanomalie möglicherweise eine Antikrebsaktivität aufweist.
- In klinischen Studien mit Prostatakrebs oder einer anderen Krebsart werden neue Wirkstoffe auf diese spezifische genetische Abnormalität untersucht. Patienten mit dieser Art von Mutation sprechen möglicherweise eher auf diesen bestimmten Wirkstoff an, wenn man die bekannte Wirkungsweise des Wirkstoffs berücksichtigt.
In der Praxis werden die ersten beiden Ergebnisse für die Patienten keine große Hilfe sein. Insbesondere in Bezug auf das zweite Ergebnis haben die meisten Patienten, die sich Gentests auf Prostatakrebs unterziehen, die von der FDA genehmigten Behandlungsoptionen im Zusammenhang mit Prostatakrebs ohnehin bereits ausgeschöpft. Das dritte und vierte Ergebnis können auf eine Art von Therapie hinweisen, die andernfalls vor dem Hintergrund der Vielzahl der zu berücksichtigenden Off-Label-Optionen verloren gehen würde.
Es ist bedauerlich, dass Bills Genprofil trotz unserer Bemühungen niemals erhalten werden konnte. Der Einfluss von Mekinist auf seine Langlebigkeit und Lebensqualität war wirklich erstaunlich. Derzeit wissen wir nicht, ob seine hervorragende Reaktion auf eine Fehlfunktion von GNAS, einem anderen Gen oder einer bestimmten Kombination von Genen zurückzuführen ist. Mit dem einfachen Zugriff auf genetische Informationen durch Blutuntersuchungen mit Guardant360 können wir nun anhand des spezifischen genetischen Profils jedes Patienten herausfinden, welche Behandlungen wahrscheinlich eine Krebsreaktion auslösen.