Inhalt
- Definition und Grundlagen
- Die Rolle der Angiogenese beim Krebswachstum
- Der Prozess der Angiogenese
- Regulation der Angiogenese
- Arten der Angiogenese
- Angiogenese und Krebsbehandlung
- Angiogenese-Inhibitoren
- Antiangiogene Diät
Angiogenese beinhaltet das Keimen oder Spalten neuer Gefäße aus Blutgefäßen, die es sind bereits anwesend (vorhandenes Gefäßsystem), im Gegensatz zum Begriff Vaskulogenese, der "Ursprung" neuer Blutgefäße bedeutet. Aufgrund seiner Bedeutung wird die Angiogenese sorgfältig durch beide Substanzen reguliert, die den Prozess stimulieren und hemmen.
Definition und Grundlagen
Der Begriff Angiogenese leitet sich von den Wurzelwörtern Angio (Blut) und Genesis (Bildung) ab. Der Begriff Lymphangiogenese bezieht sich auf die Bildung sowohl neuer Blutgefäße als auch Lymphgefäße.
Geschichte
Das Konzept der Angiogenese wurde erstmals vor einigen Jahrhunderten angenommen, aber die Abhängigkeit des Tumorwachstums von der Angiogenese wurde erst in den frühen 1970er Jahren gut verstanden, als Judah Folkman vermutete, dass die Verhinderung der Bildung neuer Blutgefäße bei kleinen Krebsarten ihr Wachstum verhindern könnte. Das erste Medikament zur Hemmung der Angiogenese wurde 2004 zugelassen.
Gute gegen schlechte Angiogenese (normal gegen abnormal)
Angiogenese kann ein normaler und gesunder körperlicher Prozess sein, wenn neue Blutgefäße benötigt werden. Es tritt als Teil des Wachstums bei Kindern auf, wenn die Gebärmutterschleimhaut bei menstruierenden Frauen jeden Monat abfällt und wenn bei der Wundheilung neue Blutgefäße erforderlich sind. Forscher suchen tatsächlich nach Wegen, um Boost Angiogenese bei der Einstellung von Gewebeschäden, beispielsweise nach einem Herzinfarkt.
Wie bei vielen Prozessen im Körper besteht jedoch ein empfindliches Gleichgewicht. Bei Krebs ermöglicht diese Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) das Wachstum von Tumoren.
Angiogenese bedeutet im Wesentlichen dasselbe wie Neovaskularisation, obwohl sich Neovaskularisation auf jede Art von Blutgefäß (Arterie, Vene, Kapillare, Lymphgefäß) bezieht.
Angiogenese vs. Vaskulogenese
Es gibt eine Reihe von Begriffen, die das Wachstum von Blutgefäßen mit einigen wichtigen Unterschieden beschreiben. Angiogenese bezieht sich auf die Verwendung von bereits vorhanden Blutgefäße. Die Vaskulogenese bezieht sich dagegen auf die de novo (Original) Bildung von Blutgefäßen im Embryo. Diese De-novo-Blutgefäße entstehen aus unreifen Zellen, die als Angioblasten bekannt sind und sich in Endothelzellen differenzieren (reifer werden). (Es gibt jedoch einige Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass die Vaskulogenese bei einigen Krebsarten eine Rolle spielt.)
Die Rolle der Angiogenese beim Krebswachstum
Angiogenese ist bei Krebs von Interesse, da Krebs die Bildung neuer Blutgefäße erfordert, um zu wachsen und zu metastasieren. Damit Krebserkrankungen größer als etwa ein Millimeter (1 mm) werden können, muss eine Angiogenese stattfinden. Krebserkrankungen tun dies, indem sie Substanzen absondern, die die Angiogenese und damit das Wachstum von Krebs stimulieren.
Rolle in der Metastasierung (Spread)
Angiogenese ist nicht nur ein Prozess, der für das Wachstum von Krebs und das Eindringen in benachbarte Gewebe erforderlich ist, sondern auch für das Auftreten von Metastasen. Damit Krebszellen irgendwo außerhalb ihres Ursprungs reisen und ein neues Zuhause errichten können, müssen diese Zellen neue Blutgefäße einführen, um ihr Wachstum an ihren neuen Standorten zu unterstützen.
Der Prozess der Angiogenese
Der Prozess der Angiogenese umfasst mehrere Schritte, an denen Endothelzellen (die Zellen, die die Gefäße auskleiden) beteiligt sind. Diese beinhalten:
- Initiation: Der Prozess der Angiogenese muss durch ein Signal aktiviert werden (vorher wird angenommen, dass sich die Blutgefäße erweitern und durchlässiger werden müssen).
- Keimen und Wachstum (Proliferation)
- Migration
- Rohrbildung
- Differenzierung (Reifung)
Krebserkrankungen rekrutieren auch Zellen, die als Perizyten bekannt sind und für die Unterstützung der neuen Blutgefäße wichtig sind.
Der gesamte Prozess wird sorgfältig durch Proteine reguliert, die das Gleichgewicht in beide Richtungen beeinflussen können. entweder Aktivierung oder Hemmung der Angiogenese. Bei jedem dieser Schritte spielt die Tumormikroumgebung oder das normale Gewebe, das einen Tumor umgibt, eine entscheidende Rolle.
Wenn es passiert
Normalerweise kann Angiogenese als "ausgeschaltet" angesehen werden. Wenn neue Blutgefäße für die Wundreparatur oder nach der Menstruation benötigt werden, kann der Prozess wieder "eingeschaltet" werden, normalerweise jedoch für eine sehr kurzer Zeitraum. Selbst wenn die Angiogenese "eingeschaltet" ist, wird sie durch Signale in der Umgebung sorgfältig reguliert.
Es wird angenommen, dass ein Sauerstoffmangel (Hypoxie) in einem Tumor die Angiogenese stimuliert. Dies tritt auf, wenn das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen eines Tumors zu gering ist, um allein durch Diffusion einen Tumor zu "füttern". Als Reaktion auf Hypoxie senden Krebszellen Nachrichten oder "Signale" an Blutgefäße in der Nähe, die die Gefäße dazu anregen, neue Verlängerungen zu bilden, die den Tumor versorgen.
Dies ist ein Beispiel für die Bedeutung der Tumormikroumgebung, da Krebszellen tatsächlich normale Zellen in ihrer Nähe "rekrutieren", um ihr Wachstum zu unterstützen.
(Die Details dieser Signalübertragung gehen über den Rahmen dieses Artikels hinaus, es wird jedoch angenommen, dass Hypoxie in den Krebszellen zur Produktion eines durch Hypoxie induzierbaren Faktors führt. Dieser Faktor erhöht wiederum die Expression von Genen (führt zur Produktion von codierten Proteinen) für durch die Gene), die zur Angiogenese führen. Eines dieser Gene ist VEGF.)
Wie es passiert
In Reaktion auf Hypoxie können Krebszellen entweder selbst Signale absondern oder andere Zellen beeinflussen, um Signale abzusondern. Ein Beispiel für einen dieser Botenstoffe ist VEGF oder vaskulärer enodothelialer Wachstumsfaktor. VEGF wiederum bindet an VEGF-Rezeptoren auf normalen Endothelzellen (den Zellen, die die Blutgefäße auskleiden) und signalisiert ihnen, zu wachsen (und ihr Überleben zu erhöhen). Bei Krebs erfordert die Angiogenese jedoch sowohl aktivierende Faktoren als auch die Hemmung hemmender Faktoren.
Regulation der Angiogenese
Wir haben das obige Beispiel von VEGF verwendet, aber es gibt tatsächlich Dutzende von Proteinen, die die Angiogenese sowohl aktivieren als auch hemmen. Während die erhöhte Aktivität von Aktivierungsfaktoren wichtig ist, wird angenommen, dass die Aktivierung allein nicht ausreicht, um Angiogenese bei Krebs aufzutreten. Faktoren, die das Blutgefäßwachstum hemmen, müssen auch weniger Aktivität zeigen als sonst.
Aktivierungs- und Aktivierungsfaktoren
Es gibt eine Reihe verschiedener Proteine, die über verschiedene Signalwege die Angiogenese stimulieren (aktivieren) können. Einige davon sind
- Gefäßendothelwachstumsfaktor (VEGF): VEGF wird in ungefähr 50% der Krebsarten "exprimiert"
- Von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF)
- Grundlegender Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF)
- Transformierender Wachstumsfaktor
- Tumornekrosefaktor (TNF)
- Epidermaler Wachstumsfaktor
- Hepatozyten-Wachstumsfaktor
- Granulozytenkolonie stimulierender Faktor
- Plazentawachstumsfaktor
- Interleukin-8
- Andere Substanzen, einschließlich anderer Zytokine, Enzyme, die Blutgefäße abbauen, und mehr
Aktivierende Faktoren wirken beim Tumorwachstum häufig zusammen. Beispielsweise können die durch VEGF aktivierten Endothelzellen einen von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor absondern. PDGF wiederum bindet an Rezeptoren auf Perizyten (die oben angegebenen Stützzellen). Diese Bindung bewirkt, dass die Perizyten mehr VEGF absondern, wodurch der Prozess verbessert wird.
Hemmung und angiogene Inhibitoren
Es gibt auch eine Reihe von Substanzen, die eine hemmende Rolle spielen, um die Angiogenese zu stoppen oder zu verhindern. Einige davon sind:
- Angiostatin
- Endostatin
- Interferon
- Thrombozytenfaktor 4
- Thrombospondin-1-Protein (dieses Protein scheint das Wachstum und die Migration von Endothelzellen zu hemmen und aktiviert Enzyme, die den Zelltod verursachen)
- Prolactin
- Interleukin-12
Wie bereits erwähnt, erfordert die Angiogenese bei Krebs sowohl eine Aktivierung als auch eine verringerte Hemmung der Angiogenesefaktoren. Ein Beispiel dafür ist das Vorhandensein von TP53-Mutationen (Mutationen, die bei etwa der Hälfte der Krebsarten auftreten). Das p53-Gen kodiert für ein Protein (Tumorprotein 53), das vor der Entstehung von Krebs schützt. Wenn das Protein abnormal ist (produziert durch ein mutiertes Gen), besteht einer der Effekte darin, dass die Produktion von Thrombospondin-1, einem inhibitorischen Faktor, verringert ist.
Regulation der Angiogenese und Metastasen
Die Regulation (Gleichgewicht von aktivierenden und hemmenden Faktoren) der Angiogenese kann helfen, zu erklären, warum sich Krebserkrankungen eher auf einige Gewebe (wie Knochen, Leber oder Lunge) ausbreiten als auf andere. Einige Gewebe produzieren mehr Hemmfaktoren als andere.
Arten der Angiogenese
Es gibt zwei Haupttypen der Angiogenese (es gibt auch weniger häufige Typen, die hier nicht diskutiert werden):
- Keimende Angiogenese: Die Keimende Angiogenese ist die am besten verstandene Form der Angiogenese und beschreibt, wie neue Blutgefäße im Wesentlichen aus vorhandenen Gefäßen sprießen, ähnlich wie das Wachstum von Ästen mit zunehmender Größe eines Baumes.
- Spaltangiogenese: Auch als intususzeptive Angiogenese bezeichnet. Die Spaltangiogenese wurde erstmals 1986 beschrieben
Es ist wichtig zu beachten, dass, wenn Angiogenese durch Hypoxie ausgelöst wird (wie bei Krebs), die produzierten Blutgefäße nicht "normal", sondern strukturell abnormal sind, so dass sie in einem Tumor ungleichmäßig verteilt sind, und selbst dann kann der Blutfluss ungleichmäßig und inkonsistent sein.
Angiogenese und Krebsbehandlung
Die Behandlung der Angiogenese kann bei der Behandlung durch die Verwendung von Angiogenese-Inhibitoren eine Rolle spielen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Angiogenese auch andere Behandlungen beeinflussen kann. Beispielsweise kann die Bildung neuer Blutgefäße (da sie sich von normalen Blutgefäßen unterscheiden) die Fähigkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, einen Tumor zu erreichen.
Angiogenese-Inhibitoren
Angiogenese-Inhibitoren (Anti-Angiogenese-Medikamente) sind Medikamente, die die Fähigkeit von Tumoren blockieren, neue Blutgefäße zu bilden und somit zu wachsen und sich zu verbreiten. Diese Medikamente können den Prozess der Angiogenese an verschiedenen Stellen stören. Einige dieser Medikamente hemmen die Angiogenese, indem sie direkt an VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) binden, so dass sie die den Prozess stimulierenden Signale nicht mehr senden können. Andere Medikamente wirken an verschiedenen Stellen im Prozess. Da sie speziell auf Wege abzielen, die am Wachstum von Krebs beteiligt sind, werden sie als gezielte Therapien bezeichnet.
Im Gegensatz zu vielen Krebsmedikamenten können diese Medikamente manchmal bei verschiedenen Krebsarten wirken. Darüber hinaus besteht möglicherweise weniger Bedenken hinsichtlich der Resistenzentwicklung als bei so vielen derzeit verfügbaren Behandlungen. Das heißt, normale Zellen in der Nähe eines Tumors (die Tumor-Mikroumgebung) können ihre Wirkung beeinträchtigen, indem sie Proteine produzieren, die die Fortsetzung der Angiogenese ermöglichen, und es wird angenommen, dass diese Störung zumindest teilweise für die geringere Wirksamkeit der Medikamente beim Menschen im Vergleich zu verantwortlich ist was im Labor gesehen wurde.
Einige derzeit verfügbare Medikamente und Krebsarten, für die sie manchmal verwendet werden, umfassen:
- Affinitor oder Zortress (Everolimus): Metastasierter Brustkrebs, neuroendokrine Tumoren (der Bauchspeicheldrüse oder PNETs), Nierenkrebs, subependymales Riesenzellastrozytom (ein gutartiger Hirntumor)
- Avastin (Bevacizumab): Lungenkrebs, Nierenkrebs und Darmkrebs.
- Caprelsa (Vandetanib): Schilddrüsenkrebs (Mark)
- Cometriq (Cabozantinib): Nierenkrebs, medullärer Schilddrüsenkrebs
- Cyramza (Ramucirumab): Magenkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs
- Inlyta (Axitinib): Nierenkrebs
- Lenvima (Lenvatinibmesylat)
- Nexavar (Sorafenib): Nierenkrebs, Leberkrebs, Schilddrüsenkrebs
- Revlimid (Lenalidomid): Multiples Myelom, Mantelzelllymphom
- Stivarga (Regorafenib): Magen-Darm-Stromatumoren, Darmkrebs
- Sutent (Sunitinib): Nierenkrebs, neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse, gastrointestinale Stromatumoren
- Synovir oder Thalomid (Thalidomid): Multiples Myelom
- Votrient (Pazopanib): Weichteilsarkom, Nierenkrebs
- Zaltrap (Ziv-Afibercept): Darmkrebs
Angiogenese in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen
Angiogenese-Inhibitoren sind normalerweise am wirksamsten, wenn sie mit anderen Behandlungen wie Chemotherapie kombiniert werden. Der Grund dafür ist leichter zu verstehen, wenn man den Mechanismus betrachtet, nach dem Angiogenese-Inhibitoren wirken. Angiogenese-Inhibitoren töten keine Krebszellen ab, sondern verhindern lediglich, dass sie größer werden und sich ausbreiten (metastasieren). Um einen Tumor loszuwerden, müssen daher andere Behandlungen mit diesen Medikamenten kombiniert werden.
Nebenwirkungen
Angiogenese hat häufige Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Durchfall, schlechte Wundheilung und Hypothyreose, kann aber manchmal auch zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen. Einige davon sind:
- Blutung
- Blutgerinnsel
- Bluthochdruck
- Herzinsuffizienz
- Perforation des Verdauungstraktes
- Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom, eine Gehirnerkrankung, die zu Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehverlust und Krampfanfällen führen kann
Antiangiogene Diät
Die Rolle von anti-angiogenen Lebensmitteln (Lebensmittel mit Komponenten, die die Angiogenese hemmen) bei der Krebsbehandlung ist beim Menschen unbekannt, obwohl vorklinische Untersuchungen (Untersuchungen im Labor und an Tieren) ergeben haben, dass die Ernährung eine Rolle spielen könnte.Wenn es um Ernährung geht, ist es jedoch wichtig zu betonen, dass eine antiangiogene Ernährung - auch wenn sie in Zukunft zur Unterstützung der Krebsbehandlung eingesetzt wird - kein Ersatz für Standardkrebsbehandlungen ist.
Trotzdem sind viele Lebensmittel, die als antiangiogen eingestuft werden könnten, Teil einer gesunden Ernährung, die von den meisten Onkologen empfohlen wird. Einige dieser Lebensmittel umfassen:
- Kreuzblütler: Brokkoli, Blumenkohl, Grünkohl, Rosenkohl, Radieschen
- Zitrusfrüchte: Orangen, Zitronen, Grapefruit
- Gewürze: Knoblauch, Petersilie, Kurkuma, Muskatnuss
- Beeren: Himbeeren, Blaubeeren, Brombeeren, Erdbeeren
Studien, die sich mit der Rolle bestimmter Lebensmittel für Gesundheit und Krankheit befassen, waren gemischt und manchmal enttäuschend, und es scheint, dass eine Ernährung, die reich an einer Vielzahl von Lebensmitteln ist, die verschiedene sekundäre Pflanzenstoffe (pflanzliche Chemikalien) enthalten, von entscheidender Bedeutung ist. Aus diesem Grund empfiehlt das American Institute for Cancer Research, jeden Tag einen "Regenbogen" von Lebensmitteln zu essen. Die Mittelmeerdiät wurde insgesamt mit einem geringeren Sterberisiko in Verbindung gebracht, und eine Studie aus dem Jahr 2019 ergab, dass die Mittelmeerdiät sehr reich an antiangiogenen Lebensmitteln ist.
Lebensmittel, die bei der Bekämpfung von Lungenkrebs helfen könnenAngiogenese bei anderen Gesundheitszuständen
Angiogenese spielt nicht nur bei Krebs eine Rolle, sondern auch bei vielen gesundheitlichen Problemen. Dysregulierte Angiogenese ist wichtig bei:
- Atherosklerose
- Diabetische Retinopathie
- Altersbedingte Makuladegeneration
- Einige Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Psoriasis
Ebenso wie sich Behandlungen zur Beendigung oder Verringerung der Angiogenese bei der Behandlung einiger Krebsarten als wirksam erwiesen haben und bei einigen Augenkrankheiten und Autoimmunerkrankungen helfen könnten, könnte sich die Suche nach Wegen zur Stimulierung der Angiogenese bei ischämischen Herzerkrankungen (Herzerkrankungen aufgrund mangelnder Durchblutung in der Leber) als hilfreich erweisen Koronararterien), Hautgeschwüre bei Menschen mit Diabetes, peripheren Gefäßerkrankungen und zur Förderung der Wundheilung.
Ein Wort von Verywell
Die Erforschung der Angiogenese bei Krebs ist von entscheidender Bedeutung, da sie eine Rolle für das Wachstum und die Ausbreitung von Krebs spielt alles Krebsarten sowie andere Krankheiten. Da der Prozess die Rekrutierung normaler Zellen in der Nähe eines Tumors erfordert, wird die Forschung, die sich jetzt mit der Gewebemikroumgebung befasst, hoffentlich mehr Licht darauf werfen, warum die Hemmung der Angiogenese bisher zu weniger als optimalen Reaktionen bei der Krebsbehandlung geführt hat.