Inhalt
- Wie HIV die Impfstoffentwicklung behindert
- Hindernisse für die Überwindung
- Stimulierung weitgehend neutralisierender Antikörper
- Wiederherstellung der Immunintegrität
- Latentes HIV treten und töten
In gewisser Hinsicht ist dies eine faire Einschätzung, da wir noch keinen brauchbaren Impfstoffkandidaten finden. Andererseits haben Wissenschaftler in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht und einen besseren Einblick in die komplexe Dynamik der HIV-Infektion und die Reaktion des Körpers auf eine solche Infektion erhalten. Diese Fortschritte sind so aufregend, dass einige jetzt glauben, dass ein Impfstoff innerhalb der nächsten 15 Jahre möglich sein könnte (darunter die Nobelpreisträgerin und HIV-Mitentdeckerin Françoise Barré-Sinoussi).
Ob ein solcher Impfstoff erschwinglich, sicher und einfach zu verabreichen und an eine weltweite Bevölkerung zu verteilen ist, bleibt abzuwarten. Was wir jedoch mit Sicherheit wissen, ist, dass eine Reihe von Schlüsselbarrieren gelöst werden müssen, wenn ein solcher Kandidat jemals über die Proof-of-Concept-Phase hinausgehen wird.
Wie HIV die Impfstoffentwicklung behindert
Vom grundlegendsten Standpunkt aus wurden die Bemühungen zur Entwicklung eines HIV-Impfstoffs durch die genetische Vielfalt des Virus selbst behindert. Der Replikationszyklus von HIV ist nicht nur schnell (etwas mehr als 24 Stunden), sondern auch anfällig für häufige Fehler. Dabei entstehen mutierte Kopien von sich selbst, die sich zu neuen Stämmen rekombinieren, wenn das Virus von Person zu Person weitergegeben wird. Die Entwicklung eines einzigen Impfstoffs, der in der Lage ist, über 60 dominante Stämme sowie die Vielzahl rekombinanter Stämme auszurotten - und dies auf globaler Ebene - wird umso schwieriger, wenn herkömmliche Impfstoffe nur gegen eine begrenzte Anzahl von Virusstämmen schützen können.
Zweitens erfordert die Bekämpfung von HIV eine robuste Reaktion des Immunsystems, und auch hier versagen Systeme. Traditionell initiieren spezialisierte weiße Blutkörperchen, sogenannte CD4-T-Zellen, die Reaktion, indem sie Killerzellen an den Ort der Infektion signalisieren. Ironischerweise sind dies genau die Zellen, auf die HIV eine Infektion abzielt. Auf diese Weise beeinträchtigt HIV die Fähigkeit des Körpers, sich selbst zu verteidigen, da die CD4-Population systematisch erschöpft ist, was schließlich zum Zusammenbruch der Abwehrkräfte führt, die als Immunerschöpfung bezeichnet werden.
Schließlich wird die Ausrottung von HIV durch die Fähigkeit des Virus vereitelt, sich vor der körpereigenen Immunabwehr zu verstecken. Kurz nach der Infektion, während anderes HIV frei im Blutkreislauf zirkuliert, bettet sich eine Untergruppe von Viren (Provirus genannt) in verborgene zelluläre Schutzgebiete (sogenannte latente Reservoire) ein. In diesen Zellen ist HIV vor dem Nachweis geschützt.
Anstatt die Wirtszelle zu infizieren und abzutöten, teilt sich latentes HIV mit intaktem genetischem Material neben dem Wirt. Dies bedeutet, dass selbst wenn frei zirkulierendes HIV getötet wird, das "versteckte" HIV das Potenzial hat, zu reagieren und die Infektion erneut zu starten.
Hindernisse für die Überwindung
In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die Überwindung dieser Hindernisse eine vielschichtige Strategie erfordert und dass ein einziger Ansatz die für die Entwicklung eines sterilisierenden Impfstoffs erforderlichen Ziele wahrscheinlich nicht erreichen wird.
Die Hauptkomponenten dieser Strategie müssten daher Folgendes betreffen:
- Möglichkeiten zur Neutralisierung der Vielzahl genetischer HIV-Stämme
- Möglichkeiten, die zum Schutz erforderliche Immunantwort auszulösen
- Möglichkeiten zur Aufrechterhaltung der Integrität des Immunsystems
- Möglichkeiten, latente Viren zu beseitigen und abzutöten
Bei vielen dieser vorgeschlagenen Strategien werden Fortschritte erzielt, die sich in ihrer Wirksamkeit und ihrem Erfolg unterscheiden. Sie können grob wie folgt definiert werden:
Stimulierung weitgehend neutralisierender Antikörper
Unter Menschen, die mit HIV leben, gibt es eine Untergruppe von Personen, die als Elite Controller (ECs) bekannt sind und eine natürliche Resistenz gegen HIV zu haben scheinen. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler begonnen, die spezifischen genetischen Mutationen zu identifizieren, von denen sie glauben, dass sie zu dieser natürlichen, schützenden Reaktion führen. Unter ihnen befindet sich eine Untergruppe spezialisierter Abwehrproteine, die als weitgehend neutralisierende Antikörper (oder bNAbs) bekannt sind.
Antikörper verteidigen den Körper gegen einen bestimmten Krankheitserreger (Krankheitserreger). Die meisten sind nicht weitgehend neutralisierende Antikörper, was bedeutet, dass sie nur einen oder mehrere Pathogentypen abtöten.
Einige kürzlich entdeckte bNAbs können ein breites Spektrum von HIV-Varianten abtöten - in einigen Fällen bis zu 95 Prozent - und damit die Infektions- und Ausbreitungsfähigkeit des Virus einschränken.
Bisher haben Wissenschaftler noch kein wirksames Mittel identifiziert, um eine bNAb-Reaktion auf Werte zu induzieren, bei denen sie als schützend angesehen werden kann, und dass die Entwicklung einer solchen Reaktion wahrscheinlich Monate oder sogar Jahre dauern würde. Erschwerend kommt hinzu, dass wir noch nicht wissen, ob die Stimulation dieser bNAbs schädlich sein könnte - ob sie gegen die körpereigenen Zellen wirken und eine Nutzenbehandlung zunichte machen könnten.
Vor diesem Hintergrund wird viel Wert auf die direkte Inokulation von bNAbs in Menschen mit etablierter HIV-Infektion gelegt. Ein solcher bNAb, bekannt als 3BNC117, scheint nicht nur die Infektion neuer Zellen zu blockieren, sondern auch HIV-infizierte Zellen zu entfernen. Ein solcher Ansatz könnte eines Tages einen alternativen oder ergänzenden Therapieansatz für Menschen ermöglichen, die bereits mit dem Virus infiziert sind.
Wiederherstellung der Immunintegrität
Selbst wenn Wissenschaftler in der Lage wären, die Produktion von bnAbs effektiv zu induzieren, würde dies wahrscheinlich eine robuste Immunantwort erfordern. Dies wird als große Herausforderung angesehen, da HIV selbst eine Immunschwäche verursacht, indem es aktiv "Helfer" -CD4-T-Zellen abtötet.
Darüber hinaus nimmt die Fähigkeit des Körpers, HIV mit sogenannten "Killer" -CD8-T-Zellen zu bekämpfen, mit der Zeit allmählich ab, wenn der Körper einer sogenannten Immunerschöpfung ausgesetzt ist. Während einer chronischen Infektion reguliert sich das Immunsystem ständig selbst, um sicherzustellen, dass es weder überstimuliert (Autoimmunerkrankungen verursachend) noch unterstimuliert (Krankheitserreger können sich ungehindert ausbreiten).
Insbesondere während einer langfristigen HIV-Infektion kann es zu einer Unteraktivierung kommen, da CD4-Zellen nach und nach ausgelöscht werden und der Körper den Erreger weniger identifizieren kann (eine ähnliche Situation wie bei Krebspatienten). Wenn dies geschieht, "bremst" das Immunsystem versehentlich eine angemessene Reaktion, wodurch es immer weniger in der Lage ist, sich selbst zu verteidigen.
Wissenschaftler der Emory University haben begonnen, die Verwendung von klonierten Antikörpern zu untersuchen Ipilimumab, die möglicherweise in der Lage sind, "die Bremsen zu lösen" und die CD8-T-Zell-Produktion wieder zu beleben.
Eine der enthusiastischeren Forschungsarbeiten, die sich derzeit in Primatenversuchen befinden, betrifft die Verwendung der behinderten "Hülle" eines verbreiteten Herpesvirus namens CMV, in die nicht krankheitsverursachende Fragmente von SIV (die Primatenversion von HIV) eingefügt werden. . Wenn Probanden mit dem genetisch veränderten CMV geimpft wurden, reagierte der Körper auf die "Schein" -Infektion, indem er die CD8-T-Zell-Produktion beschleunigte, um das abzuwehren, was sie für SIV halten.
Was das CMV-Modell besonders überzeugend macht, ist die Tatsache, dass das Herpesvirus nicht wie ein Erkältungsvirus aus dem Körper ausgeschieden wird, sondern sich immer weiter repliziert. Ob dies zu einem langfristigen Immunschutz führt, muss noch ermittelt werden, liefert jedoch einen überzeugenden Proof-of-Concept.
Latentes HIV treten und töten
Eines der größten Hindernisse für die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs ist die Geschwindigkeit, mit der das Virus latente Reservoire aufbauen kann, um der Immunerkennung zu entgehen. Es wird angenommen, dass dies bei einer Übertragung des Analsex, die sich schnell von der Infektionsstelle zu den Lymphknoten bewegt, bis zu vier Tage dauern kann, bei anderen Arten der sexuellen oder nicht sexuellen Übertragung.
Bis heute sind wir uns weder ganz sicher, wie groß oder groß diese Reservoire sein können, noch dass sie bei denjenigen, von denen angenommen wird, dass sie von einer Infektion befreit sind, einen Virusrückprall (d. H. Eine Rückkehr des Virus) verursachen können.
Einige der aggressivsten Facetten der Forschung umfassen eine sogenannte "Kick-Kill" -Strategie, bei der Stimulanzien verwendet werden, die latentes HIV aus dem Versteck "werfen" können, wodurch ein Sekundäragent oder eine Sekundärstrategie das neu exponierte Virus "töten" kann.
In dieser Hinsicht haben Wissenschaftler einige Erfolge mit Medikamenten erzielt, die als HDAC-Inhibitoren bezeichnet werden und traditionell zur Behandlung von Epilepsie und Stimmungsstörungen eingesetzt werden. Während Studien gezeigt haben, dass neuere HDAC-Medikamente ein ruhendes Virus "wecken" können, konnte noch keiner die Reservoire reinigen oder sogar ihre Größe reduzieren. Derzeit werden Hoffnungen auf die kombinierte Verwendung von HDAC und anderen neuartigen Arzneimitteln (einschließlich PEP005 zur Behandlung einer Art von sonnenbedingtem Hautkrebs) gesetzt.
Problematischer ist jedoch die Tatsache, dass HDAC-Inhibitoren möglicherweise Toxizität und die Unterdrückung der Immunantworten verursachen können. Infolgedessen untersuchen Wissenschaftler auch eine Klasse von Medikamenten, sogenannte TLA-Agonisten, die anscheinend in der Lage sind, eine Immunantwort auszulösen, anstatt das Virus aus dem Versteck zu "schubsen". Frühe Primatenstudien waren vielversprechend, da nicht nur die latenten Reservoire messbar reduziert wurden, sondern auch die Aktivierung von CD8- "Killerzellen" signifikant zunahm.