Inhalt
- Herausforderungen und Grenzen der frühen Forschung
- Der Aufstieg therapeutischer Impfstoffe
- Was ist die Zukunft der HIV-Impfstoffforschung?
- Ist die Impfstoffforschung die Milliarden wert?
Jetzt, mehr als 35 Jahre nach der Epidemie, haben wir noch nichts gesehen, was sich einem lebensfähigen Kandidaten nähert, entweder um die Übertragung von Viren zu verhindern oder um Menschen mit HIV die Möglichkeit zu geben, das Virus ohne den Einsatz von Medikamenten zu kontrollieren.
Bedeutet das notwendigerweise, dass wir in dieser ganzen Zeit nirgendwo hingekommen sind? Während es so scheinen mag, mit einer scheinbar endlosen Reihe von öffentlichen Fehlern, ist die Wahrheit, dass wir in den 1980er und 90er Jahren nur sehr wenige Werkzeuge hatten, um die genetischen Geheimnisse des Virus zu entschlüsseln.
Sind wir heute mit immer mehr dieser Werkzeuge - von der fortschrittlichen 3D-Elektronenmikroskopie bis zur Geneditierung der nächsten Generation - näher dran, die schwer fassbare Heilung für HIV zu finden?
Herausforderungen und Grenzen der frühen Forschung
Tatsache ist, dass sich die Forscher bereits 1984 der Herausforderungen bewusst waren, denen sie bei der Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegenüberstanden. In einem vom Office of Technology Assessment vorgelegten Kongressbericht stellten die Ermittler fest, dass:
"Weder Lebendvirus-Impfstoffe gegen AIDS noch ganze inaktivierte Präparate, die das genetische Material des AIDS-Virus enthalten, sind derzeit vielversprechend", fügte er hinzu, "wenn genetische Mutationen (von HIV) signifikant genug sind ... wird es schwierig sein, sie zu entwickeln." ein wirksamer Impfstoff. "
Zu dem Dilemma kam hinzu, dass viele der zur Entwicklung eines Impfstoffs erforderlichen Technologien zu dieser Zeit weitgehend experimentell waren, insbesondere die in der modernen Impfstoffforschung verwendeten rekombinanten DNA-Techniken.
Aber selbst mit diesen frühen Fehlern haben die Forscher viel Wissen über die Einschränkung des traditionellen Impfstoffdesigns gewonnen, nämlich:
- dass sogenannte "vollständig getötete" Impfstoffe (bei denen HIV entweder durch Antibiotika, Chemikalien, Hitze oder Strahlung physisch zerstört wird) keine relevante Immunantwort auslösen.
- dass die bloße Aktivierung der natürlichen Immunität des Körpers nicht ausreicht, da HIV genau die Zellen abtötet, die eine Immunantwort (CD4-T-Zellen) auslösen, so dass der Körper nicht in der Lage ist, eine wirksame Abwehr aufzubauen.
- dass die hohe Mutationsrate HIV eine enorme genetische Vielfalt verleiht, die die Herstellung eines einzigen Impfstoffs, der alle HIV-Varianten neutralisieren kann, unglaublich schwierig, wenn nicht unmöglich macht.
Der Aufstieg therapeutischer Impfstoffe
In den letzten Jahrzehnten wurde viel Forschung auf die Entwicklung therapeutischer Impfstoffe konzentriert. Kurz gesagt, wenn ein Impfstoffkandidat eine Infektion nicht vollständig verhindern kann, kann dies das Fortschreiten der Krankheit bei den bereits Infizierten verlangsamen oder sogar stoppen. Damit ein therapeutischer Impfstoff als wirksam angesehen werden kann, schlagen die Behörden vor, dass mindestens 50% der Infektionen bei den geimpften Impfstoffen gestoppt werden müssen.
Wir sind diesem Ziel in den letzten Jahren näher gekommen, nicht mehr als RV144-Studie Diese thailändische Studie, in der zwei verschiedene Impfstoffkandidaten (die beide für sich allein eine Underperformance aufwiesen) kombiniert wurden, zeigten eine bescheidene Verringerung der Infektionen zwischen den Teilnehmern der Impfstoffgruppe um 31% gegenüber denen der Placebogruppe.
Diesem Prozess folgte bald die RV505Dies sollte diese Ergebnisse erweitern, indem ein "Priming" -Impfstoff mit einem "Boosting" -Impfstoff kombiniert wurde, der in einem behinderten Adenovirus (einem häufigen Virustyp, der mit einer Erkältung assoziiert ist) enthalten ist. Stattdessen wurde die Studie im April 2013 vorzeitig abgebrochen, als berichtet wurde, dass mehr Impfstoffteilnehmer infiziert waren als Nicht-Impfstoffteilnehmer.
In der Folge äußerten viele in der Forschungsgemeinschaft Bedenken hinsichtlich der Lücke, die der RV505 hinterlassen hat, was darauf hindeutet, dass er die Impfstoffinitiativen über Jahrzehnte hinweg sehr gut zurückhalten könnte.
Was ist die Zukunft der HIV-Impfstoffforschung?
Trotz des Versagens des RV505 wurden in mehreren kleineren Studien weiterhin verschiedene Primer / Booster-Strategien untersucht. Die erste davon, dieRV305hat 167 HIV-negative Teilnehmer aus der früheren RV144-Studie in Thailand rekrutiert. Ziel der Forschung ist es festzustellen, ob zusätzliche Booster-Impfungen den Schutz über die 31-Prozent-Marke hinaus erhöhen.
Eine zweite Studie, bekannt als dieRV306wird die Wirksamkeit verschiedener Arten von Auffrischungsimpfstoffen in Verbindung mit den ursprünglichen RV144-Impfstoffen untersuchen.
Inzwischen hat sich ein Großteil der jüngsten Forschung auf sogenannte "Kick-Kill" -Strategien konzentriert. Der Kombinationsansatz zielt darauf ab, spezialisierte Wirkstoffe zu verwenden, um HIV aus seinen verborgenen Zellreservoirs zu entfernen, während ein zweiter Wirkstoff (oder Wirkstoffe) das frei zirkulierende Virus effektiv abtötet.
Es gab einige Erfolge bei der Beseitigung der Virusreservoire, einschließlich der Verwendung von HDAC-Inhibitoren (eine Art von Medikament, das als Antipsychotikum eingestuft ist). Wir müssen zwar viel darüber lernen, wie weit verbreitet diese versteckten Stauseen sein können, aber der Ansatz scheint vielversprechend.
In ähnlicher Weise haben Wissenschaftler Fortschritte bei der Entwicklung immunologischer Wirkstoffe erzielt, die die natürliche Immunabwehr des Körpers ankurbeln können. Im Zentrum dieser Strategie stehen sogenannte breit neutralisierende Antikörper (bNabs) -spezialisierte Proteine, die die Ausrottung eines breiten Spektrums von HIV-Subtypen bewirken können (im Gegensatz zu nicht breit neutralisierenden Antikörpern, die einen Stamm abtöten können).
Durch die Untersuchung von Elite-HIV-Controllern (Personen mit angeborener HIV-Resistenz) konnten Wissenschaftler die Produktion einer Reihe vielversprechender bNAbs identifizieren und stimulieren. Die zentrale Frage bleibt jedoch: Können Wissenschaftler eine umfassende Reaktion auf die Abtötung von HIV anregen, ohne das infizierte Individuum zu verletzen? Bisher waren die Fortschritte vielversprechend, wenn auch bescheiden.
In ihrer Gesamtheit werden diese Studien als bedeutend angesehen, da sie auf Lehren aus früheren Impfversagen aufbauen, nämlich:
- Misserfolg bedeutet nicht immer Niederlage. Der AIDVAX-Impfstoff, der 2003 in zwei Studien am Menschen versagte, wurde erfolgreich als "Booster" -Impfstoff für die RV144-Studie eingesetzt.
- 50 Prozent sind nicht außerhalb unserer Reichweite. Tatsächlich zeigte die thailändische Studie, dass die Wirksamkeitsrate der Impfstoffe im ersten Jahr eher bei 60 Prozent lag und mit der Zeit zunehmend abnahm. Dies deutet darauf hin, dass zusätzliche Impfungen oder Auffrischungsstrategien einen größeren und dauerhafteren Schutz bieten könnten.
- Wir müssen Wege finden, um "den Wettbewerb einzuschränken". Neuere Forschungen haben gezeigt, dass konkurrierende Antikörper das Herzstück des Versagens des RV505 sein können. Genetische Modelle legen nahe, dass die Impfstoffe nicht nur die Produktion von Immunglobulin G (IgG) -Antikörpern wie beabsichtigt stimulierten, sondern auch den Anstieg von Immunglobulin A (IgA) -Antikörpern hervorriefen, was die Schutzwirkung dämpfte. Sie zu finden bedeutet zu überwinden, oder dieser Wettbewerbseffekt wird wahrscheinlich die größte Herausforderung für die Zukunft sein.
- Es ist wahrscheinlich, dass wir keinen einzigen Impfstoff finden werden.Die meisten Experten sind sich einig, dass ein kombinierter Ansatz erforderlich sein kann, um entweder die HIV-Ausrottung zu bewirken oder eine therapeutische "Heilung" bereitzustellen. Durch die Kombination traditioneller Impfstoff- und immunologischer Ansätze glauben viele, dass wir HIV sowohl in seiner Infektionsfähigkeit als auch in seiner Fähigkeit, sich vor dem Nachweis zu verbergen, in die Enge treiben können.
Ist die Impfstoffforschung die Milliarden wert?
In einer Zeit, in der HIV-Mittel entweder geschrumpft oder umgeleitet werden, haben einige angefangen zu hinterfragen, ob der schrittweise Ansatz, Beweise langsam durch Versuch und Irrtum zu sammeln, die 8 Milliarden US-Dollar rechtfertigt, die bereits für die Impfstoffforschung ausgegeben wurden. Einige halten es für eine Verschwendung von personellen und finanziellen Ressourcen, während andere wie Robert Gallo argumentiert haben, dass aktuelle Impfstoffmodelle nicht stark genug sind, um einen schrittweisen Ansatz zu rechtfertigen.
Auf der anderen Seite glauben andere, dass das Wissen leicht auf andere Facetten der HIV-Forschung angewendet werden kann, wenn wir beginnen, mehr über zellvermittelte Immunität und die Stimulierung weitgehend neutralisierender Antikörper zu verstehen.
In einem 2013 Interview mit demWächter Die Zeitung Françoise Barre-Sinoussi, die als Mitentdeckerin von HIV gilt, zeigte sich zuversichtlich, dass eine funktionelle Heilung in "den nächsten 30 Jahren" in Sicht sein könnte.
Ob die Vorhersage die Erwartungen weckt oder die Hoffnung dämpft, es ist klar, dass es die einzig wahre Option ist, vorwärts zu kommen. Und dass der einzige wirkliche Fehler einer ist, von dem wir nichts lernen.