Inhalt
- Reaktion auf die Blockade des Immun-Checkpoints: Biomarker
- Nicht übereinstimmender Reparaturstatus
- Krebs und das Immunsystem: Eine komplexe Wechselwirkung
- Ein Wort von Verywell
Die gute Nachricht ist, dass mit dem jüngsten Erfolg von Medikamenten, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden, der Einsatz der Immuntherapie zur Behandlung von Krebs wiederbelebt wurde. Zusätzlich zur Entwicklung von mehr Immun-Checkpoint-Inhibitoren finden Forscher jetzt Wege, um die besten Kandidaten für solche Medikamente besser zu identifizieren.
Mit anderen Worten, Experten möchten herausfinden, welche Patienten am wahrscheinlichsten von dieser Art der Immuntherapie profitieren, dh welche Krebsarten aufgrund dieser Behandlung am wahrscheinlichsten schrumpfen oder sogar verschwinden.
Die Antworten sind nicht einfach, daher lohnt es sich, sich etwas Zeit zu nehmen, um die Grundlagen dieser fortschreitenden Forschung zu verstehen.
Reaktion auf die Blockade des Immun-Checkpoints: Biomarker
Die Forscher untersuchen Möglichkeiten, um herauszufinden, welche Immuntherapien für jeden Patienten am effektivsten sind. Idealerweise möchte ein Onkologe (ein auf die Behandlung von Krebs spezialisierter Arzt) die Krebszellen einer Person auf einen Biomarker (oder mehrere Biomarker) testen.
Diese Biomarker würden die Wahrscheinlichkeit einer Person vorhersagen, auf eine bestimmte Immuntherapie anzusprechen. Auf diese Weise werden Zeit und das Potenzial für Nebenwirkungen nicht für ein Medikament verschwendet, von dem bereits bekannt ist, dass es für diese Art von Krebszellen weniger wirksam ist.
Drei Beispiele für Krebs-Biomarker, die helfen können, die Reaktion einer Person auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren vorherzusagen, sind:
- PD-L1-Expression (ob Zellen innerhalb eines Tumors ein Protein exprimieren, das als programmierter Todesligand 1 bezeichnet wird)
- Mutationslast (ob Zellen innerhalb eines Tumors eine hohe Rate genetischer Mutationen aufweisen)
- Fehlpaarungsreparaturstatus (ob Zellen innerhalb eines Tumors Fehlpaarungsreparaturmängel oder -kompetenz aufweisen)
Lassen Sie uns diese drei Biomarker genauer untersuchen. Auf diese Weise können Sie einen Einblick in die Wissenschaft erhalten, warum ein Checkpoint-Inhibitor des Immunsystems für eine Person und nicht für eine andere Person wirkt.
PD-L1-Expression
PDL-1 ist ein Protein, das auf der Oberfläche einiger Krebszellen exprimiert wird. Ihr Zweck ist es, das Immunsystem dazu zu bringen, diese Krebszellen für gesund oder "gut" zu halten. Auf diese Weise vermeidet der Tumor einen Angriff des Immunsystems - eine hinterhältige, aber ausgefeilte und ausweichende Taktik.
Es gibt jedoch jetzt Medikamente, die PD-L1 blockieren. Auf diese Weise wird der Krebs vom Immunsystem erkannt, weil die Krebszellen sozusagen ihre Maske verloren haben. Medikamente, die PD-L1 blockieren, werden als Inhibitoren des Immunsystem-Checkpoints bezeichnet und umfassen:
- Tecentriq (Atezolizumab): blockiert PD-L1
- Bavencio (Avelumab): blockiert PD-L1
- Imfinzi (Durvalumab): blockiert PD-L1
Diese Medikamente waren hilfreich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Krebsarten wie Blasenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Merkelzell-Hautkrebs.
Es gibt auch Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die PD-1 blockieren (das an PD-L1 bindet und auch von Krebszellen exprimiert werden kann). Dazu gehören:
- Opdivo (Nivolumab): blockiert PD-1
- Keytruda (Pembrolizumab): blockiert PD-1
Untersuchungen zeigen, dass diese Medikamente bei der Behandlung von Krebsarten wie Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Kopf- und Halskrebs und Hodgkin-Lymphom nützlich sind.
Bei der Suche nach Biomarkern, die die Wahrscheinlichkeit bestimmen, dass eine Person auf eines der oben genannten Medikamente reagiert, haben Forscher begonnen, Krebszellen auf PD-L1 zu testen. Während Untersuchungen zeigen, dass die PD-L1-Expression der einzige Faktor ist, der am engsten mit der Reaktion auf einen PD-L1- oder PD-1-Blocker zusammenhängt, müssen noch weitere Untersuchungen durchgeführt werden.
Mit anderen Worten, die PD-L1-Expression allein ist möglicherweise kein ausreichender Indikator dafür, ob der Krebs einer Person mit einem der oben genannten Medikamente schrumpft oder verschwindet. Es ist kein perfekter Biomarker, aber bisher ein guter.
Mutationslast
Neben der PD-L1-Expression auf Krebszellen haben Forscher den Zusammenhang zwischen der Mutationslast eines Tumors und seiner Reaktion auf einen Immun-Checkpoint-Inhibitor untersucht.
Um zu verstehen, was eine Mutationslast ist, müssen Sie zunächst verstehen, was eine Mutation ist und wie sich dies auf Krebs auswirkt.
Was ist eine Mutation?
Eine Mutation ist eine Änderung der DNA-Sequenz, aus der ein Gen besteht. Mutationen können erblich sein (dh sie wurden von Ihren Eltern weitergegeben) oder erworben.
Bei erworbenen Mutationen ist die Mutation nur in den somatischen Zellen vorhanden (alle Zellen im Körper, aber die Ei- und Spermienzellen), sodass sie nicht an die nächste Generation weitergegeben werden können. Erworbene Mutationen können durch Umweltfaktoren wie Sonnenschäden oder Rauchen oder durch einen Fehler verursacht werden, der auftritt, wenn sich die DNA einer Zelle selbst kopiert (Replikation genannt).
Wie in normalen Zellen treten erworbene Mutationen auch in Krebszellen auf, und bestimmte Krebsarten weisen eine höhere Mutationsrate auf als andere. Beispielsweise sind zwei Krebsarten mit einer hohen Anzahl somatischer Mutationen Lungenkrebs aufgrund der Exposition gegenüber Zigarettenrauch und Melanom aufgrund der Exposition gegenüber der Sonne.
Was ist eine hohe Mutationslast?
Es gibt Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass Tumoren mit hohen Raten somatischer Mutationen (höhere Mutationslast) eher auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren reagieren als Tumoren mit niedrigeren Raten genetischer Mutationen.
Dies ist sinnvoll, da ein Tumor mit mehr Mutationen theoretisch für das Immunsystem einer Person besser erkennbar wäre. Mit anderen Worten, es ist schwer, sich bei all diesen Gensequenzanomalien zu verstecken.
Tatsächlich erzeugen diese neuen Gensequenzen neue tumorspezifische Proteine, die als Neoantigene bezeichnet werden. Es sind diese Neoantigene, die hoffentlich vom Immunsystem erkannt und angegriffen werden (als immunogene Krebsneoantigene bezeichnet, weil sie eine Immunantwort hervorrufen).
Nicht übereinstimmender Reparaturstatus
Der menschliche Körper durchläuft einen ständigen Reparaturprozess zur Behebung von DNA-Fehlern, die während der Zellreplikation auftreten. Dieser Prozess zur Reparatur von DNA-Fehlern wird als Fehlpaarungsreparatur bezeichnet.
Untersuchungen zu Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben gezeigt, dass der Fehlpaarungsreparaturstatus eines Tumors verwendet werden kann, um das Ansprechen einer Person auf eine Immuntherapie vorherzusagen. Insbesondere können Tumoren, bei denen die Fehlpaarungsreparatur fehlt (dh beide Kopien des Fehlpaarungsreparaturgens sind mutiert oder zum Schweigen gebracht), DNA-Fehler nicht reparieren.
Wenn Krebszellen eine verminderte Fähigkeit haben, DNA-Schäden zu reparieren, können sie viele Mutationen ansammeln, die sie für das Immunsystem erkennbar machen. Mit anderen Worten, sie sehen immer anders aus als normale (nicht krebsartige) Zellen.
Untersuchungen zeigen, dass Krebserkrankungen mit Mismatch-Repair-Defiziten viele weiße Blutkörperchen enthalten, die den Blutkreislauf verlassen haben, um in den Tumor einzudringen - ein Zeichen für eine robuste Immunantwort und ein Hinweis darauf, dass dieser Krebs viel anfälliger für Immuntherapien ist.
Dies steht im Gegensatz zu Krebserkrankungen mit Fehlpaarungsreparatur, die nur eine geringe Infiltration von Tumoren weißer Blutkörperchen aufweisen.
Krebs und das Immunsystem: Eine komplexe Wechselwirkung
Das Aufkommen von Immuntherapien, die auf Checkpoint-Proteine abzielen, hat denjenigen, die Krebs behandeln und aushalten, Aufregung und Hoffnung gebracht. Angesichts des unvollständigen Biomarkers der PD-L1-Expression müssen jedoch andere zuverlässige Biomarker identifiziert und untersucht werden. Während die Mutationslast und die Nichtübereinstimmung der DNA-Reparatur ein guter Anfang sind, müssen die Tests für die Verwendung bei Patienten noch validiert werden.
Damit wird die Bestimmung der Wahrscheinlichkeit, dass eine Person auf eine bestimmte Immuntherapie anspricht, wahrscheinlich aus einer Analyse mehrerer Arten von Daten stammen - sozusagen dem genetischen Profil des Tumors.
Ein Wort von Verywell
Abschließend ist es wichtig, sich nicht zu sehr mit den komplexen Details zu beschäftigen, die hier vorgestellt werden.
Bitte haben Sie Verständnis dafür, dass Immun-Checkpoint-Hemmer zwar vielversprechend und äußerst aufregend sind, jedoch nur von der FDA zur Behandlung bestimmter Arten und Stadien von Krebs zugelassen sind. Sie können die Antwort für Sie oder einen geliebten Menschen sein oder auch nicht, zeigen jedoch enorme Fortschritte bei der Entwicklung neuer Krebsbehandlungen. In jedem Fall bleiben Sie hoffnungsvoll und setzen Sie Ihre belastbare Reise fort.